Science | 基因组结构变异增加儿童实体瘤风险的机制（微信文章未删减版）

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撰文丨十一月

儿童癌症中每年三分之一的诊断是颅外实体瘤，这是儿童发病和死亡的主要原因。这些癌症的体细胞驱动因素已经有所研究，但是生物医学界仍然缺乏对癌症发生的早期危险因素的理解。由于儿童癌症发病年龄早，种系遗传因素在疾病发生机制可能起着重要作用。但是目前关于种系遗传因素只占诊断的10-15%。

确定儿童肿瘤发生的危险遗传因素可能会对肿瘤发生生物学开启更深层次的理解，并最终有助于研究新的临床治疗方法。为此，美国Broad研究所Eliezer M. Van Allen研究组以及丹娜·法伯癌症研究所Riaz Gillani（第一作者以及共同通讯作者）合作在Science上发文题为Rare germline structural variants increase risk for pediatric solid tumors，通过对大规模患者与对照患者队列基因组分析，发现儿童实体肿瘤中基因组结构变异的影响。

大多数儿童实体瘤的遗传因素研究都集中在短小的变异上，比如单核苷酸变异或者小的核苷酸插入或者删除。基因组的结构变异是一种复杂的变异，涉及到超过50个核苷酸的重排。为了检测结构变异在神经母细胞瘤、尤因肉瘤以及骨肉瘤儿童患者的影响，作者们分析了1765名儿童患者的全基因组测序数据，同时也将943名未受影响的父母以及6665名成年人对照基因组进行统计比较。

作者们对结构变异进行分析和记录，发现每个基因组中有中位数7275个种系遗传结构变异。儿童患者中存在性别依赖的风险因素，男性儿童患者中表现出四倍的风险因素富集。通过分类的关联研究，作者们发现种系遗传结构变异在神经母细胞瘤患者中主要集中在影响DNA损伤修复的基因上。

之后，作者们在这些队列中发现了数十种遗传的结构变异，这些结构变异会影响癌症易感基因比如PHOX2B和BARD1，证实了遗传结构变异会通过影响关键基因导致儿童患者实体瘤风险，促进新的临床相关发现。

最后，作者们将目光集中在了极其稀有的遗传结构变异之上。作者们发现，与成年人对照组相比，遗传结构变异会通过影响染色质结构域边界增加神经母细胞瘤在儿童中的发病风险。