【DeepSeek专栏】Nat Aging | 阿尔茨海默病中可溶性Aβ原纤维的核心作用（微信文章未删减版）

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阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）的核心病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、tau蛋白异常聚集及神经退行性病变。脑脊液（CSF）中Aβ₄₂/Aβ₄₀比值降低及神经丝轻链（NfL）、总tau（t-tau）浓度升高是AD早期诊断的重要生物标志物，但其与脑内病理变化的直接关联尚未完全阐明。传统理论认为，CSF中Aβ₄₂的减少源于其在斑块中的沉积，导致可溶性Aβ₄₂水平下降。然而，部分研究提示这一机制可能过于简化，尤其考虑到Aβ₄₀同样沉积于斑块却未显著影响其CSF浓度。此外，可溶性Aβ寡聚体和原纤维被推测为AD神经毒性的关键驱动因素，但其与CSF生物标志物的关系仍不明确。

为揭示这些关联，近日，瑞典隆德大学Oskar Hansson团队在Nature Aging上发表了文章Soluble cerebral Aβ protofibrils link Aβ plaque pathology to changes in CSF Aβ₄₂/Aβ₄₀ ratios, neurofilament light and tau in Alzheimer’s disease model mice。本研究通过两种AD模型小鼠（5xFAD转基因小鼠和App^NL-G-F^/NL-G-F基因敲入小鼠），系统探讨了不同形式的脑Aβ病理（斑块、不可溶性纤维沉积、可溶性原纤维）与CSF生物标志物的关系。

研究团队首先在5xFAD小鼠中观察到CSF的Aβ₄₂/Aβ₄₀比值随年龄增长显著下降，同时NfL和t-tau浓度升高。通过免疫组织化学分析发现，皮质区Aβ₄₂和Aβ₄₀的免疫反应性随年龄增加，且Aβ₄₂在斑块中分布更均匀，而Aβ₄₀主要富集于斑块核心。进一步生化分析显示，脑内不可溶性纤维状Aβ的Aβ₄₂/Aβ₄₀比值随时间保持稳定，而可溶性Aβ原纤维的浓度及其Aβ₄₂/Aβ₄₀比值显著增加。通过多元线性回归模型发现，可溶性Aβ原纤维的Aβ₄₂/Aβ₄₀比值是CSF中Aβ₄₂/Aβ₄₀比值降低的最强独立预测因子，且完全介导了斑块Aβ₄₂/Aβ₄₀比值与CSF指标之间的关联。类似结果在App^{NL-G-F/NL-G-F}小鼠中得到验证，进一步支持可溶性原纤维的核心作用。

研究还发现，可溶性Aβ原纤维的Aβ₄₂/Aβ₄₀比值与CSF中NfL、t-tau浓度升高密切相关。统计分析表明，可溶性原纤维介导了斑块病理与神经退行性生物标志物之间的关联。这提示，可溶性Aβ原纤维可能通过神经毒性作用直接引发神经元损伤，进而导致NfL和t-tau释放至CSF。相比之下，斑块中的不可溶性纤维状Aβ对CSF生物标志物的影响较弱，可能仅通过间接途径参与病理过程。

本研究挑战了传统观点，提出CSF中Aβ₄₂/Aβ₄₀比值的降低更多反映脑内可溶性Aβ原纤维（而非斑块纤维）的水平。由于可溶性原纤维具有更强的神经毒性，其富集可能阻碍Aβ₄₂向CSF的运输，并直接引发神经元损伤，导致NfL和t-tau释放。这一发现为AD生物标志物的临床解读提供了新视角：CSF Aβ₄₂/Aβ₄₀比值与淀粉样蛋白PET（检测斑块）可能反映不同的病理过程，提示在临床试验中需综合多种指标评估治疗效果。例如，靶向清除Aβ的药物（如lecanemab）若能使CSF比值正常化，可能表明其同时减少了毒性原纤维和斑块纤维。此外，研究结果强调了可溶性Aβ原纤维作为治疗靶点的重要性，为开发新型干预策略提供了理论依据。

尽管研究存在局限性（如5xFAD小鼠病理进展过快、样本处理可能改变Aβ聚集状态），但其通过严谨的实验设计和多模型验证，揭示了可溶性Aβ原纤维在AD病理中的核心地位。未来需进一步探索Aβ原纤维的动态变化及其与神经元损伤的分子机制，以推动更精准的生物标志物应用和靶向治疗策略的优化。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00810-8

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