G1的分子结构如下图所示。在构效关系研究（SAR）中，研究团队首先对其中的潜在代谢薄弱环节——连接子的酰胺“动刀”。他们用吡啶环代替酰胺，得到的化合物1增强了对结核分歧杆菌的效力，不过代谢不稳定的问题仍然存在，此外还有药物相互作用风险。因此，研究团队以此为新的起点，来寻找提高代谢稳定性，同时减轻药物相互作用的优化策略。 ▲G1化合物的分子结构（图片来源：参考资料[1]） 根据代谢物鉴定分析结果，此时分子的二氢吡喃喹啉头部基团成为了主要的代谢软点，下一步优化的目标自然也锁定在这里。经过一系列改造，研究发现头部基团改为二氢恶嗪喹啉酮的化合物（化合物7）在保持较高效力的同时，在人类肝细胞中更加稳定，代表药物相互作用风险的指标也有所改善。 在化合物7的基础上，研究团队对分子的连接子与氯吡啶尾部基团进行了进一步优化，由此得到的化合物15不仅保留了对结核分歧杆菌的良好活性，更重要的是在药理学体外安全性试验中表现稳定。在接下来的小鼠体内药代动力学研究中，化合物15表现出了中等稳定性与适中的清除率。此外，化合物15还拥有对细菌GuaB的高度选择性，对人类肝细胞未表现出细胞毒性。 ▲研究将化合物2优化为代谢稳定性更强、药物相互作用风险更低的化合物15（图片来源：参考资料[1]） 综合这些实验，化合物15表现出了出色的安全性、低药物相互作用风险、中等的小鼠体内清除率以及较低的预测人体清除率。不过，由于其口服生物利用度不足，因此仍需进一步的优化。此外，研究还提出了化合物15的合成步骤。 ▲化合物15的合成步骤（图片来源：参考资料[1]） 论文指出，二氢恶嗪喹啉酮代表了进一步优化先导化合物的理想骨架。经过进一步的优化改造，基于该结构将有望开发出治疗结核病的新型药物，为结核病的耐药性难题作出新的贡献。 文中相关论文的研究机构包括：基因泰克、药明康德。 参考资料：[1] Zhou et al., Discovery of potent dihydro-oxazinoquinolinone inhibitors of GuaB for the treatment of tuberculosis. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2024). https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2024.130026[2] Kofoed et al., Discovery of GuaB inhibitors with efficacy against Acinetobacter baumannii infection. mBio (2024). https://doi.org/10.1128/mbio.00897-24[3] Peng et al., Differential effects of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH/GuaB) inhibition in Acinetobacter baumannii and Escherichia coli. J Bacteriol (2024). https://doi.org/10.1128/jb.00102-24
