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如何做好胆道癌免疫联合治疗不良反应管理?一文说明白

丁香园用药指南  · 药品  · 3 天前

主要观点总结

本文介绍了免疫联合化疗在晚期胆道癌治疗中的应用,包括其带来的生存获益、安全性、常见不良事件及管理机制。文章指出,免疫联合化疗已成为晚期胆道癌的一线治疗新标准,展示出良好的安全性和耐受性。在不良事件方面,常见的不良反应多为低级别,易于控制和干预。文章还强调了多学科诊疗团队协作的重要性,以及早期识别和干预免疫相关不良反应(irAE)对患者治疗持续性的保障作用。

关键观点总结

关键观点1: 免疫联合化疗为晚期胆道癌患者带来生存获益,已成为一线治疗新标准。

免疫联合化疗在晚期胆道癌治疗中展示了良好的疗效,能够改善患者的生存预后,助力更长的生存时间。

关键观点2: 免疫联合化疗在晚期胆道癌治疗中展示出良好的安全性和耐受性。

全球多中心随机研究及大型真实世界研究结果显示,免疫联合化疗的不良事件多为低级别,易于控制和干预。

关键观点3: irAE管理是免疫治疗过程中的关键,需要预防监测、分级治疗和多科协作。

熟悉免疫检查点抑制剂的常见不良反应症状,了解其诊断和治疗方法,进行多学科诊疗协作,有助于最大限度地做好毒性管理,改善患者预后。


正文


引言

长期以来,晚期胆道癌(BTC) 的标准治疗是化疗,但获益有限。免疫治疗的出现为晚期 BTC 患者带来新的选择,免疫联合化疗进一步改善生存预后,助力更长生存,已成为晚期 BTC 一线治疗新标准[1,2]。在治疗过程中,如出现免疫治疗相关不良反应,可能影响治疗和获益的持续。


那么,免疫联合化疗在晚期 BTC 中的安全性如何?常见的不良事件有哪些?又该如何做好不良反应管理?


免疫联合化疗:为晚期 BTC 患者带来生存获益且耐受性良好


目前免疫联合化疗已被国内外各大指南作为 I 级推荐方案用于晚期 BTC 一线治疗[1,2],为此类患者带来生存获益的同时也展示出良好的安全性。


全球多中心随机 Ⅲ 期 TOPAZ-1 研究 3 年以上随访数据(中位随访时间为 41.3 个月)显示,晚期 BTC 患者随机接受度伐利尤单抗 + 吉西他滨 + 顺铂(GC)或安慰剂 + GC 一线治疗,两组中位总生存(OS)分别为 12.9 个月和 11.3 个月(HR 0.74,95% CI 0.63~0.87),3 年 OS 率分别为 14.6% 和 6.9%,且在长生存患者(随机化后存活 ≥ 30 个月)中两组严重不良事件(SAE)发生率类似(分别为 32.8% 和 36.7%),均低于全分析集受试者(两组 SAE 发生率分别为 48.8% 和 44.4%)[3]。在不良事件特征方面,既往公布的 TOPAZ-1 研究结果提示,常见 AE 包括贫血、恶心、便秘、中性粒细胞减少等,多考虑和化疗相关;度伐利尤单抗 + GC 组免疫介导 AE(imAE)多为低级别,两组 3~4 级 imAE 发生率分别为 2% 和 1%,常见 imAE 包括皮炎/皮疹(0.9% vs 0),肝损伤(0.6% vs 0.3%),相对易于处理[4,5];此外,度伐利尤单抗 + GC 方案的患者耐受性良好,两组因 AE 导致的停药率分别为 13% 和 15%,导致停药的 imAE 发生率均为 1%[4];3 年安全性更新结果显示两组的平均暴露持续时间分别为 8.97 个月和 6.29 个月[6]


在度伐利尤单抗 + GC 治疗晚期 BTC 患者的大型真实世界研究中,3~4 级 AE 发生率为 46.6%,主要为乏力和骨髓抑制;3~4 级免疫相关 AE(irAE)发生率为 2.5%,最常见的是皮疹、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和结肠炎;免疫介导肺炎发生率为 1%,为低级别,2 级以上肺炎发生率为 0;因 AE 停用度伐利尤单抗的发生率为 1.5%[7]。整体 AE 特征和 Ⅲ 期研究中保持一致,进一步验证在广泛人群中,度伐利尤单抗联合化疗用于晚期 BTC 一线治疗的安全性良好。


KEYNOTE-966 研究是另一项探索免疫联合化疗一线治疗晚期 BTC 的研究,结果显示帕博利珠单抗 + GC 组和安慰剂 + GC 组的中位 OS 分别为 12.7 个月和 10.9 个月(HR 0.86,95% CI 0.75~0.98),显示出生存获益;在安全性方面,两组 3~4 级 AE 发生率分别为 79% 和 75%,导致停药的 AE 发生率均为 7%;3~4 级 imAE 发生率为 7% 和 4%,最常见的 imAE 是甲状腺功能减退(9% vs 3%)和肺炎(5% vs 2%)[8]。帕博利珠单抗 + GC 用于晚期 BTC 一线治疗同样显示出较好的安全性。


而另一方面,irAE 可能是免疫治疗临床获益的预测标志物。有研究显示,在胃肠道肿瘤免疫治疗患者中,和无 irAE 的患者相比,发生 irAE 的患者具有更佳无进展生存期(PFS)和 OS[9]。还有研究显示 irAE 对免疫治疗的疗效预测作用具有器官特异性,内分泌及皮肤 irAE 和更佳 OS 相关,而呼吸系统 irAE 和不良 OS 相关[10]。这也为发生某些 irAE 患者继续免疫治疗带来信心。


irAE 管理要点:预防监测,分级治疗,多科协作


在免疫治疗过程中,熟知免疫检查点抑制剂(ICI)的常见 AE 症状,了解其诊断和治疗方法,进行多学科诊疗(MDT)协作,做好患者教育和监测有助于最大限度做好毒性管理,改善患者预后[11,12]。对于 BTC 患者免疫联合化疗亦是如此。


预防和评估[11,12]


开始治疗前,临床医生应了解 irAE 毒性谱。给予患者充分检查,注意患者基线合并症,识别免疫毒性相关风险因素,明确患者是否存在免疫治疗禁忌。并做好患者教育,告知患者 ICI 潜在毒性和注意事项,瞩患者做好随访,发生毒性时及时报告医护人员。


监测和检查[11,12]


患者治疗期间及停药后应做好动态监测。如果发生可疑症状和指标异常,做到早期感知、早期检查、早期干预。应注意排除肿瘤进展等其他因素,必要时可行活检,根据病理结果判断是否与免疫治疗相关。由于 irAE 涉及全身多个系统器官,需要及时请相应专科医师进行会诊,组建 MDT 团队对于 irAE 的及时正确诊疗至关重要。临床医生还应准确评估 irAE 的严重程度,根据等级进行个体化治疗。


MDT 治疗[11,12]


在治疗上,应由 MDT 团队跨学科互动,确保患者得到规范正确的治疗和支持。低级别(1 级)irAE 通常可以在严密监测的同时继续 ICI 治疗。2 级 irAE 应暂停 ICI 治疗,监测指标,使用口服激素治疗。3 级以上 irAE 则建议住院治疗,停止 ICI 治疗,予静脉糖皮质激素,必要时加用免疫抑制剂或生物制剂。如 3 级 irAE 可逆转,则可根据治疗风险和获益评估是否可再次使用 ICI。4 级 irAE 则需要永久停药。发生内分泌 irAE 通常予激素治疗改善后可以继续 ICI 治疗。


总结

免疫联合化疗为晚期 BTC 患者带来生存获益的同时,也显示出良好安全性和耐受性。临床研究和真实世界研究中,免疫联合化疗一线治疗晚期 BTC 的特征性 irAE 多为低级别,易于控制和干预。在免疫治疗过程中,熟知免疫毒性特征,尽早识别和干预 irAE 是保证患者安全性和治疗持续的关键,进行 MDT 诊疗有助于提供专业医疗服务,保障患者得到有效处理。未来积极寻找免疫治疗应答和毒性预测生物标志物也有助于免疫治疗更为精细的管理。


审批号:CN-150617  过期日期:2025-06-30

声明:本材料由阿斯利康提供支持,仅供医疗卫生专业人士参考。


内容策划:季慧敏

内容审核:于轩

题图来源:站酷海洛


参考文献

[1] 中国临床肿瘤学会(CSCO).《胆道恶性肿瘤诊疗指南 2024》.

[2] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®).Biliary Tract Cancers.Version 5.2024.

[3] Oh DY, et al. Three-year survival, safety and extended long-term survivor (eLTS) analysis from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) plus chemotherapy in biliary tract cancer (BTC). 2024 ESMO GI 279MO.

[4] Oh DY, et al. Durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in participants with advanced biliary tract cancer (TOPAZ-1): updated overall survival from a randomised phase 3 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9(8):694-704.

[5] Oh DY, et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. NEJM Evid. 2022;1(8):EVIDoa2200015.

[6] Oh DY, et al. Three-year survival and safety update from the Phase 3 TOPAZ-1 study of durvalumab plus chemotherapy in biliary tract cancer. 2024 Annual Cholangiocarcinoma Foundation Conference.

[7] Rimini M, et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer: A large real-life worldwide population. Eur J Cancer. 2024:208:114199.

[8] Kelley RK, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10391):1853-1865.

[9] Das S, et al. Immune-Related Adverse Events and Immune Checkpoint Inhibitor Efficacy in Patients with Gastrointestinal Cancer with Food and Drug Administration-Approved Indications for Immunotherapy. Oncologist. 2020;25(8):669-679.

[10] Wan G, et al. Multi-organ immune-related adverse events from immune checkpoint inhibitors and their downstream implications: a retrospective multicohort study. Lancet Oncol. 2024;25(8):1053-1069.

[11] 《中国消化道肿瘤免疫治疗不良反应专家共识(2023年版)》编写组, 等. 中国消化道肿瘤免疫治疗不良反应专家共识(2023年版). 肿瘤综合治疗电子杂志. 2023,9(2):26-60.

[12] 中国临床肿瘤学会(CSCO). 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南(2023).


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