肺泡干细胞（AT2细胞）是成人肺中主要的干细胞群体，负责维持肺泡上皮的稳态更新和损伤修复【1, 2】。AT2细胞在肺再生过程中表现出功能异质性，但其不同亚群的动力学和功能，以及它们如何协同维持干细胞库和产生AT1细胞后代，尚不清楚。肺腺癌（LUAD）是肺癌中最常见的类型，其发病机制与AT2细胞的异常分化密切相关【3-5】。干细胞命运调控机制在健康和疾病中发挥着关键作用。肿瘤细胞可以劫持这些机制来破坏组织稳态并促进疾病进展。研究不同细胞群体如何利用这些调控网络对于识别治疗弱点和发展有效的癌症预防策略至关重要。研究表明，LUAD肿瘤中存在与肺发育和再生相关的细胞状态标记。这提示肿瘤发生可能利用了与再生相同的调控通路，但肿瘤发生过程中早期细胞命运转变和分子机制尚不清楚。近日，来自英国剑桥大学干细胞研究所的Joo-Hyeon Lee和Benjamin D. Simons团队在Cell Stem Cell杂志发表题为Sustained NF-κB activation allows mutant alveolar stem cells to co-opt a regeneration program for tumor initiation的研究论文，该研究发现突变肺泡II型（AT2）细胞会劫持肺部再生程序以促进肿瘤发生，其中一部分细胞表现出更强的肿瘤发生能力。持续激活的NF-κB信号通路使这些突变细胞能够绕过分化，转而进行肿瘤生长，同时也会引发周围野生型AT2细胞的再生反应。首先，研究人员发现野生型AT2细胞存在两个独立的亚群，分别以快周转（F）和慢周转（S）为特征。快周转亚群在体内表现出与Il1r1+ AT2细胞相似的动态，这两者都表现出更强的增殖能力。类器官培养实验进一步证实了这一点，Il1r1+ AT2细胞能够产生更多、更大的类器官，这与快周转克隆的扩大趋势一致。随后，研究人员将目光转向KrasG12D突变型AT2细胞，并发现突变克隆的动态特征与野生型克隆相似，也呈现为两个亚群的共存。然而，突变克隆表现出更高的增殖速率和更快的细胞周期，这表明它们具有更强的肿瘤发生潜力。此外，突变克隆中野生型AT2标志物pro-Sftpc的表达迅速丢失，这表明突变细胞正在经历细胞状态的转变。为了深入了解突变细胞的命运轨迹，研究人员进行了单细胞RNA测序，将突变细胞分为六个不同的状态，包括预分化AT2、损伤相关瞬时祖细胞（DATP）、AT1和一种独特的混合状态（Cd177+）。与再生过程中观察到的DATP状态相比，肿瘤发生中的DATP样细胞表现出更高的增殖潜能，并表达了Hmga2和Egfr配体，这些特征与肿瘤发生相关。进一步分析表明，突变细胞之间的状态转变是可逆的，并且这些状态都具有相似的增殖潜能。这表明突变细胞通过频繁且随机地在不同状态之间转换，来维持肿瘤生长的异质性。然而，突变细胞无法分化成AT1细胞，而是转变成一种异常的Cd177+混合状态，这可能是它们避免衰老并保持增殖潜能的关键。最后，研究人员发现KrasG12D突变激活后，野生型AT2细胞的命运动态也会发生变化。野生型克隆的大小增加，增殖活性增强，并且进入了一种类似于再生的程序，表现为预分化AT2状态的出现。这表明突变细胞通过分泌炎症信号，激活Il1r1介导的NF-κB信号通路，并持续下游NF-kB激活，从而影响周围野生型AT2细胞的命运。总之，这项研究揭示了突变AT2细胞如何劫持肺部再生程序，并通过可逆的状态转变和持续激活的NF-κB信号通路来促进肿瘤发生。这些发现为理解LUAD的演化轨迹和开发新的治疗策略提供了重要的见解。原文链接：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00011-6
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1. Barkauskas, C.E., Cronce, M.J., Rackley, C.R., Bowie, E.J., Keene, D.R., Stripp, B.R., Randell, S.H., Noble, P.W., and Hogan, B.L.M. (2013). Type 2 alveolar cells are stem cells in adult lung. J. Clin. Invest. 123, 3025–3036.
2. Desai, T.J., Brownfield, D.G., and Krasnow, M.A. (2014). Alveolar progenitor and stem cells in lung development, renewal and cancer. Nature 507, 190–194.
3. Xu, X., Rock, J.R., Lu, Y., Futtner, C., Schwab, B., Guinney, J., Hogan, B.L.M., and Onaitis, M.W. (2012). Evidence for type II cells as cells of origin of K-Ras–induced distal lung adenocarcinoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 4910–4915.
4. ackson, E.L., Olive, K.P., Tuveson, D.A., Bronson, R., Crowley, D., Brown, M., and Jacks, T. (2005). The differential effects of mutant p53 alleles on advanced murine lung cancer. Cancer Res. 65, 10280–10288.
5. Sutherland, K.D., Song, J.-Y., Kwon, M.C., Proost, N., Zevenhoven, J., and Berns, A. (2014). Multiple cells-of-origin of mutant K-Ras–induced mouse lung adenocarcinoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 111, 4952–4957.
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