新冠重症患者的细胞治疗:临床试验和成本效用

各国和各公司之间为开发针对COVID-19的有效疫苗和疗法的竞赛正在快速进行，许多试验正在进行。其中，基于细胞的疗法主要针对COVID-19的中度至重度阶段，并且已经取得了可喜的成果。间充质干细胞（MSCs）由于其促进/抗炎和免疫调节行为，自然杀伤细胞（NK）由于其溶解病毒感染的细胞和调节由此产生的免疫反应的能力，树突状细胞由于免疫疗法和基于细胞的疫苗工程。SARS-CoV2特异性T细胞由于刺激和促进免疫系统，以及间充质干细胞衍生的外泌体由于无细胞治疗和有益的制造方面，为治疗COVID-19和类似病毒感染的细胞治疗应用带来了巨大希望。此外，最近，一种基于工程人类间充质干细胞的COVID-19的创新方法已经推出，在抗原识别过程中，人体的免疫系统会不断疏散和降解。然而，政府和国家的经济状况，以及治疗药物的成本影响着管理和退出这种大流行病的临床方法。本摘要描述了基于细胞的临床试验和细胞治疗的成本效益方面。在这方面，已经报道了有限的临床研究；同时，几个临床试验已经被批准开始其治疗COVID-19急性呼吸窘迫综合症患者的第二和第三阶段试验。关于细胞治疗的成本，许多人认为，基于细胞的治疗的高成本将大幅下降。因此，人们希望细胞疗法能够很快被批准用于治疗COVID-19等病毒性疾病。

细胞疗法的理念使再生医学领域朝着自然生理过程的方向发展。目前，几种基于细胞的治疗方法正在进行临床试验，以获得批准的COVID-19治疗方法。到目前为止，干细胞、自然杀手（NK）、树突状细胞（DN）和外泌体是治疗COVID-19的主要候选药物。如图1，以细胞为基础的产品作为预防和治疗COVID-19患者的潜在治疗手段的策略。用SARS-CoV-2（COVID-19的致病病毒）肽对个体的单核细胞-DCs进行脉冲处理，然后用于培养同一个体的T细胞以产生SARS-CoV-2特异性免疫细胞。这些淋巴细胞可被冷冻保存或注入脆弱的个体，作为对COVID-19的预防或治疗。此外，最近还推出了一种基于工程人类间充质干细胞的创新方法，在抗原识别过程中，人体的免疫系统会不断疏散和降解COVID-19。中国研究人员声称，这种疫苗的抗体反应是有效和快速的。这种方法为COVID-19疫苗的研究开辟了新的视角。

最近，多种类型的细胞疗法（CBT）已被引入。然而，尽管对CBT的需求大量增加，特别是干细胞疗法，这些方法仍然相当昂贵。例如，一次简单的联合注射的成本大约为1000美元，而根据病情的不同，高级治疗的成本可能高达10万美元。尽管根据美国疾病控制与预防中心的方案，通过批准的药物和支持疗法，COVID-19轻度至中度阶段是可管理的，即便用细胞治疗等先进技术疗法在这里可能很有价值，在治疗COVID-19重症患者方面仍存在许多担忧。

一般来说，基于细胞的治疗可以分为两大类，包括自体和异体。这两组都可以通过最小的操作用于临床应用。自体细胞治疗的主要挑战之一是它不能充分利用目标规模和成本效益来提供一个完整的治疗过程；自体细胞治疗药物的制备是非常手工操作和劳动密集型的，需要太多的生产工人，漫长的培养时间和污染增加了基于自体细胞的治疗失败的风险。异体细胞治疗的生产过程与其他生物制剂相似，可以使用现有的可扩展技术来增加和扩展其来源，并通过低温保存储存起来，以供未来的应用。因此，异体细胞治疗被用来以较低的治疗成本产生更大的细胞体积。然而，细胞的稳定性需要很长的保质期，这可能是一个障碍。传统的生物制剂工艺平均有15个单元操作，根据每个病人的成本，人工和材料被分配为最高的成本，还有其他参数。细胞制剂培养基成分必须按照GMP 级指南提供，使用一次后，剩余含量作废。因此，细胞疗法在临床应用中是昂贵的。然而，有几个建议认为，当细胞治疗成为主流治疗方法时，可以大幅降低其成本。

在以细胞为基础的治疗中，间充质干细胞治疗注册的临床试验更多，批准治疗COVID-19甚至其他类似病毒感染的机会也更多。MSCs(图2a)和iPSC一起位于以干细胞为基础的研究和治疗的第一线，在这方面，骨髓间充质干细胞具有一些优势，如内在的临床特性、充分的临床基础研究、独特的可获取来源和作为细胞库存储的能力，由于存储能力，同种异体骨髓间充质干细胞经常用于临床应用(图2b)；然而，这些细胞的临床应用和其他基于细胞的方法需要新的原型和劳动能力，以显示最佳的临床结果。因此，我们看到大多数以细胞为基础的临床试验是在富裕和发达国家进行的(图2c)。

在基于细胞的治疗中，MSCs具有迁移和归巢能力、免疫调节功能、抗炎作用和多谱系分化潜能，这些特征使这些细胞成为干细胞治疗的首选。此外，MSC治疗COVID-19的潜在好处，尤其是在ARDS患者中，支持了临床试验的快速启动，加上MSC的投标应用(图3)，这些已经从fda批准的临床试验中获得了安全文件。我们知道，MSC治疗对患者没有任何不良的副作用。几项临床研究发表了MSC治疗ARDS患者的结果，其安全性和/或无严重不良事件（表1），关于MSC治疗COVID-19重症患者的病例报告，表明MSC移植为COVID-19治疗提供了有价值的临床数据，可能是治疗COVID-19的替代方法，特别是在ARDS患者中。MSCs在COVID-19治疗中可以通过两种重要方式发挥作用，包括免疫调节作用和分化潜能。因此，文献回顾显示，基于间充质干细胞的治疗能显著降低严重COVID-19患者的细胞因子风暴。

一项研究表明，可以以最低价格生产治疗COVID-19的药物，每个疗程1美元至29美元。他们报告称，作为治疗COVID-19的主要药物[24]，瑞德西韦的最低估计生产成本可能为每天0.93美元，法维比拉韦为每天1.45美元，羟基氯喹为每天0.08美元，氯喹为每天0.02美元。尽管如此，这些药物目前的价格明显高于注明的成本，尤其是在美国。当然，不同的国家和公司在这方面是独立的；事实上，国家和人民，特别是低收入和中等收入国家，必须考虑医学的经济方面，并选择最有效和经济的治疗方法。

本文讨论的主题可以概括为两个命题，包括COVID-19患者的细胞治疗和这些治疗的费用。近几个月来，已经启动了80多项基于细胞的COVID-19治疗临床试验。这表明该领域是当前和未来医学的发展趋势之一。到目前为止，MSCs及其衍生的外泌体、NK细胞和DN细胞是COVID-19治疗的主要候选药物。然而，成本效率是临床服务的主要参数之一，目前，基于细胞的治疗被认为是昂贵的药物。然而，有一些建议和协议来降低成本。细胞组织库在降低细胞治疗成本方面发挥着显著的作用，是促进细胞治疗临床应用的基本途径。总之，有必要为低收入/中等收入国家推进安全和可及的COVID-19治疗。

生物治疗在近30年里取得了飞速发展，是目前医药领域中最令人瞩目、最鼓舞人心的焦点，已经成为临床治疗中不可缺少的重要部分。在细胞治疗领域，自体免疫细胞治疗技术(CAR-T,TCR-T,CTL,TIL和DC)、干细胞技术及基因治疗技术取得重大突破；在非细胞治疗领域，以治疗性抗体、疫苗和重组蛋白药物为代表的生物治疗药物已广泛应用于各个疾病治疗领域。

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