聚焦 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC，解读靶向巩固治疗新进展（微信文章未删减版）

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2024 年，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域迎来了累累硕果。尤其是针对 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 的靶向巩固治疗研究，取得了令人振奋的突破性成果，为此类患者带来了全新的标准巩固治疗方案。值此岁末年初之际，丁香园肿瘤频道特邀北京大学肿瘤医院赵军教授分享 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 领域的研究进展，并探讨这些进展对临床实践带来的深远意义。

乘风而上，满足 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 临床未尽之需

EGFR-TKI 的问世开启了 NSCLC 的精准靶向治疗之路。多项大型 III 期临床研究结果显示，EGFR-TKI 类药物靶向治疗能够显著延长 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的生存时间，确立了此类患者的标准治疗策略^[1,2]。此后，随着 ADAURA、EVIDENCE 等研究取得阳性结果，更是将 EGFR-TKI 的治疗窗口前移至 EGFR 突变早中期 NSCLC，引领了可切除 NSCLC 术后辅助靶向治疗的新篇章^[3,4]。

处于「夹缝中」的 III 期不可切除 NSCLC 患者数量庞大，且约 1/3 的患者可检测出 EGFR 突变^[5]。然而，由于当前标准治疗方案对 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者的疗效不佳，造成此类患者的临床治疗需求长期不能得到满足。探索性分析和回顾性研究结果显示，EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者接受放化疗后免疫巩固治疗的生存获益有限，中位无进展生存期（PFS）仅为 9~12.7 个月^[6]。而且，长期以来，此类患者缺乏靶向治疗的高级别循证医学证据，使得临床决策面临重重困难。

所幸的是，随着探索靶向治疗用于 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 的 III 期临床研究取得成功，为这部分患者采用根治性同步/序贯放化疗后靶向巩固治疗的新模式提供了重要的循证医学证据。

LAURA 研究填补空白，建立靶向巩固治疗新标准

LAURA 研究^[7]共纳入 216 例接受根治性放化疗后未出现疾病进展的 EGFR 突变（19del/L858R）III 期不可切除 NSCLC 患者，以 2:1 的比例随机分配至奥希替尼组或安慰剂组，巩固治疗直至疾病进展、死亡或因其他原因停止治疗。研究主要终点是盲态独立审查中心（BICR）评估的 PFS，次要终点包括总生存期（OS）、中枢神经系统（CNS）PFS、安全性等。

研究结果显示，根治性放化疗后奥希替尼巩固治疗为 EGFR 突变（19del/L858R）III 期不可切除 NSCLC 患者带来显著的 PFS 获益。与安慰剂组相比，奥希替尼组患者的 BICR 评估的中位 PFS 延长 33.5 个月（39.1 个月 vs 5.6 个月，P < 0.001），疾病进展或死亡风险降低 84%（HR=0.16）^[6]。此外，奥希替尼组患者的 12 个月和 24 个月 PFS 率分别为 74% 和 65%，远高于安慰剂组的 22% 和 13%^[6]。

图 1. BICR 评估的 PFS 结果

与安慰剂组相比，奥希替尼组患者的中枢神经系统（CNS）进展或死亡风险降低 83%（中位 CNS：NR vs 14.9 个月，HR=0.17，P < 0.001），且新发 CNS 病灶数值上减少^[7]。在 12 个月时，奥希替尼组的 CNS 进展累积发生率为 9%，数值上低于安慰剂组的 36%^[7]。

图 2. LAURA 研究 CNS PFS 结果

尽管 LAURA 研究的 OS 数据尚未成熟（截至 2024 年 1 月 5 日，成熟度 20%），且安慰剂组高达 81% 的 BICR 确认进展患者交叉接受奥希替尼治疗，但奥希替尼组仍显示 OS 获益趋势（HR=0.81）^[6]。

此外，奥希替尼巩固治疗的安全性表现良好，大部分不良事件为 1~2 级，可管可控。奥希替尼组经暴露时间调整后的 ≥3 级不良事件（AE）和严重 AE 发生率与安慰剂组相当。放射性肺炎是最常报告的 AE（奥希替尼组 vs 安慰剂组：48% vs 38%），但大多为 1~2 级，无 4~5 级放射性肺炎报告，且未明显影响治疗。其他常见 AE 包括腹泻（36% vs 14%）、皮疹（24% vs 14%）等^[8]。

基于 LAURA 研究的积极结果，奥希替尼用于根治性放化后未进展的 EGFR 突变（19del/21L858R） III 期不可切除 NSCLC 巩固治疗的适应症已于 2024 年 9月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并于 2024 年 12 月 25 日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。此外，该巩固疗法还获得了美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC 临床实践指南和 2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）III 期 NSCLC 管理指南推荐^[9,10]。

POLESTAR 研究取得阳性结果，靶向巩固治疗获益再添新证

POLESTAR 研究则再次证实了三代 EGFR-TKI 靶向巩固治疗的获益，为根治性放化疗后未进展的 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者使用靶向巩固治疗方案提供了新的循证医学支持^[11]。

POLESTAR 研究是一项全国多中心、随机、双盲、对照、III期临床研究，旨在评估阿美替尼巩固治疗对比安慰剂用于 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 根治性放化疗后的有效性和安全性^[11]。该研究纳入来自中国 43 家中心的 147 例患者，按 2:1 的比例分配至阿美替尼组和安慰剂组。在改良意向性治疗分析（mITT）集（排除 5 例放化疗后疾病进展的患者）中进行疗效评估，共包括阿美替尼组 92 例患者和安慰剂组 50 例患者，两组患者基线特征均衡^[11]。

研究结果显示，阿美替尼组和安慰剂组经 BICR 评估的中位 PFS 分别为 30.4 个月和 3.8 个月，使用 Cox 比例风险回归模型分析的 HR 为 0.200；并且在所有的预设亚组中，阿美替尼均显示出一致的 PFS 获益趋势^[11]。OS 数据尚未成熟，两组中位 OS 均未达到。此外，阿美替尼巩固治疗的耐受性良好，研究期间未发现新的安全性信号。阿美替尼组和安慰剂组不良反应包括血肌酸磷酸激酶升高（46% vs 8%）、放射性肺炎（45% vs 30%）、白细胞计数降低（31% vs 11%）、血小板计数降低（21% vs 6%）、谷草转氨酶升高（21% vs 19%）、上呼吸道感染（21% vs 9%）、谷丙转氨酶升高（21% vs 15%）等^[11]。

结语：

长期以来，EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者存在巨大的、未满足的临床需求。LAURA 研究和 POLESTAR 研究结果有力证实了三代 EGFR-TKI 靶向巩固治疗的临床获益与安全性，这些突破性发现有望重塑此类患者的临床诊疗格局，开启靶向巩固标准治疗的新时代。相信随着靶向巩固治疗模式在临床实践中的广泛应用，EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者将迎来更加璀璨的生命曙光。

赵军教授

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤中心副主任

·胸部肿瘤内一科副主任主任医师副教授博导

·肿瘤内科教研室主任伦理委员会副主任委员

·北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员

·北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员

·北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长

·中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员

·中国抗癌协会呼吸内镜分会委员

·精准医学与肿瘤康复专委会常委

·中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员

·国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员

·中国肺癌杂志青年编委

·肿瘤防治研究杂志编委

·中国肿瘤临床杂志审稿专家

·Chinese Journal of Cancer Research 审稿专家

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审批编号：CN-150977 过期日期：2025-3-2

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参考文献：

[1]Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.

[2]Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.

[3]Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.

[4]He J, Su C, Liang W, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Sep;9(9):1021-1029.

[5]Kato T, Casarini I, Cobo M, et al. Targeted treatment for unresectable EGFR mutation-positive stage III non-small cell lung cancer: Emerging evidence and future perspectives. Lung Cancer. 2024 Jan;187:107414.

[6]Lu S, Kato T, Dong X, et al. Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2024 Aug 15;391(7):585-597.

[7]Lu S, Ahn MJ, Reungwetwattana T, et al. Osimertinib after definitive chemoradiotherapy in unresectable stage III epidermal growth factor receptor-mutated non-small-cell lung cancer: analyses of central nervous system efficacy and distant progression from the phase III LAURA study. Ann Oncol. 2024 Dec;35(12):1116-1125.

[8]Kato T, et al. Osimertinib After Definitive CRT in Unresectable Stage III EGFR-mutated NSCLC: Safety Outcomes from the Phase 3 LAURA Study. 2024 WCLC. OA12.03.

[9]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Non-Small Cell Lung Cancer Version 1.2025

[10]Daly ME, Singh N, Ismaila N; Management of Stage III NSCLC Guideline Expert Panel. Management of Stage III Non-Small Cell Lung Cancer: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update. J Clin Oncol. 2024 Sep 1;42(25):3058-3060.

[11]Yu J, et al. Aumolertinib Maintenance after Chemoradiotherapy in stage Ⅲ Non-Small-Cell Lung Cancer: Interim Results of the phase Ⅲ study (POLESTAR). 2024 WCLC.PL04.13.