通过拮抗胰高血糖素受体作为一种新型的糖尿病治疗策略，无论是在1型还是2型糖尿病动物模型中均展现出良好的血糖控制效果。更为重要的是，部分进入临床试验阶段的基于该策略的药物在降低空腹血糖、控制餐后血糖波动及改善糖化血红蛋白水平方面也具有显著的疗效。但是，该疗法在使用过程中却伴随着α细胞异常增生、脂质和氨基酸代谢紊乱以及高胰高血糖素血症等副作用，而这些副作用产生的机制目前仍未被完全解析。
近日，厦门大学药学院李明玉教授课题组，在Nature Communications发表了题为Blockade of glucagon receptor induces α-cell hypersecretion by hyperaminoacidemia in mice的研究论文。该研究深入探讨了拮抗胰高血糖素受体（glucagon receptor，GCGR）对小鼠胰腺α细胞功能的影响，揭示了拮抗胰高血糖素受体除了会引起α细胞增生之外，还会引起α细胞胰高血糖素高分泌，并发现神经生长因子诱导蛋白VGF在这个高分泌过程中起决定性的作用。本研究为优化靶向胰高血糖素受体的糖尿病治疗策略提供了重要理论依据。
研究团队通过分析GCGR敲除 (GCGR-KO) 小鼠胰岛的单细胞转录组测序数据，发现α细胞中胰高血糖素基因 (Gcg) 表达显著上调，且分泌功能增强。随后的研究中还发现，神经生长因子诱导蛋白VGF在GCGR-KO小鼠的α细胞中特异性高表达，并通过调控胰高血糖素分泌囊泡的形成，导致胰高血糖素分泌增加 (图 1)。体内外实验表明，抑制VGF会导致分泌颗粒在高尔基体附近异常聚集，导致成熟胰高血糖素的分泌减少，提示VGF是GCGR阻断后α细胞功能异常的关键调节因子。
图1 GCGR敲除引起α细胞VGF表达大幅提升，且能够与胰高血糖素囊泡共定位
研究进一步发现，拮抗GCGR导致循环氨基酸 (尤其是谷氨酰胺和丙氨酸) 水平显著升高，进而激活mTOR-STAT3和ERK-CREB信号通路。其中，mTOR-STAT3通路中727位点磷酸化激活的STAT3能够直接与VGF启动子结合促进其转录，而ERK-CREB通路则能够同时上调Vgf和Gcg的表达。该结果表明，这种氨基酸依赖的信号激活机制不仅驱动胰岛α细胞增生，还能增强单个α细胞的胰高血糖素分泌能力，最终导致血液中胰高血糖素水平升高。作者还通过抑制剂实验 (如mTOR抑制剂Rapamiycin或STAT3抑制剂S3I-201) 和基因表达干预 (如敲降STAT3或CREB) 实验进一步证实了上述通路在调节胰岛α细胞胰高血糖素分泌过程中的重要性 (图 2)。
图2 氨基酸激活mTOR-STAT3与ERK-CREB信号通路，促进Gcg和Vgf的转录
综上所述，该研究系统解析了拮抗GCGR引发高胰高血糖素血症存在双重机制——α细胞增生与单个α细胞分泌功能亢进，并将氨基酸代谢与VGF信号联系起来，为理解胰高血糖素分泌调控提供了新视角，并为未来进一步优化GCGR靶向疗法以减少副作用提供了理论依据。此外，该研究利用单细胞测序技术全面描绘了GCGR缺失下α细胞的基因表达特征和细胞间相互作用变化，也为糖尿病病理机制研究提供了宝贵的数据资源。
厦门大学药学院李明玉教授为本文的通讯作者，博士生郏建新为第一作者。李明玉教授课题组其他成员也为该研究做出了重要贡献。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-57786-7
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