Sci Transl Med丨牛建钦/易陈菊/万瑛团队研究揭示少突胶质前体细胞调控免疫反应及多发性硬化症早期脱髓鞘新机制

BioArt · 生物 · 5 天前

正文

多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种以中枢神经系统髓鞘损伤为特征的自身免疫性疾病，病理上表现为免疫细胞异常浸润引起的神经脱髓鞘、轴突损伤甚至神经变性【1】。尽管现有治疗方案可以缓解症状，但MS的早期的病理机制尚未完全明确，严重阻碍了疾病的早期诊断和治疗。陆军军医大学牛建钦教授、万瑛教授与中山大学易陈菊研究员团队合作，首次揭示了少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte precursor cell, OPC）通过Wnt信号通路异常激活，驱动免疫细胞浸润并触发早期脱髓鞘的关键机制，相关成果于2025年4月2日以Oligodendroglial precursor cells modulate immune response and early demyelination in a murine model of multiple sclerosis为题发表于Science Translational Medicine。该研究为MS的早期干预提供了全新靶点，并验证了CCR5拮抗剂马拉韦罗（Maraviroc, MVC）的治疗潜力。

传统观点认为，OPC是髓鞘修复的“种子细胞”，但其在MS中的作用远未明晰。牛建钦教授团队前期发现，MS患者脑白质中OPC的Wnt信号通路显著激活，且病理特征比小鼠模型更复杂【2, 3】。但这一类Wnt过度激活的OPC在MS疾病进展中的具体作用尚不明确。基于此，研究团队构建了OPC特异性Wnt通路激活小鼠（Pdgfra^CreER;Apc^fl/fl），发现实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）模型症状显著加重，且脱髓鞘损伤从脊髓扩展至脑区。相反，敲除OPC（Pdgfra^CreER; DTA小鼠）则显著缓解疾病进程。这表明，Wnt过度激活的OPC是MS病理的关键驱动因素。

通过RNA-seq测序、MS单细胞数据库分析与免疫染色，研究团队发现Wnt激活的OPC高表达趋化因子CCL4，而人类MS患者的白质病灶OPC中同样存在CCL4异常上调（图1）。值得注意的是，特异性敲除CCL4可显著减少免疫细胞浸润并缓解脱髓鞘，提示靶向CCL4通路或为治疗突破口。

图1. MS中Wnt过度激活的OPC高度表达分泌趋化因子CCL4

作者进一步通过高维流式分析与双荧光报告小鼠模型，鉴定出一类NK1.1⁺CD11b⁺Gr-1⁺细胞毒性巨噬细胞（cytotoxic macrophages, cMacrophages）新亚群。该亚群高表达细胞毒性因子（如S100a8/9、IL-18），可直接诱导OPC凋亡并引发脱髓鞘。向野生型小鼠脑内注射cMacrophages即可独立诱发脱髓鞘，而CD4⁺T细胞单独注射作用微弱，表明cMacrophages是早期损伤的核心效应细胞。

研究进一步揭示，cMacrophages并非外周来源，CD4⁺ T细胞（尤其是Th1亚群）是cMacrophages中枢活化的关键调控者。清除CD4⁺ T细胞可显著减少cMacrophages数量并缓解病理损伤。共培养实验进一步证实，高Wnt信号通路的OPC与Th1细胞协调作用，强力促进巨噬细胞向毒性表型转化，其效率远超Th1的直接作用。更值得注意的是，cMacrophages和Th1分泌的TNFα可反向激活OPC内Wnt信号，形成“OPC-免疫细胞”互作的正反馈环路，持续加剧病程进展。

基于CCL4受体CCR5的调控机制，研究团队测试了已获批的HIV治疗药物MVC。结果显示，MVC可有效阻断免疫细胞浸润，减轻EAE小鼠的脱髓鞘和神经损伤。这一发现为MS的早期干预提供了临床已有药物的快速转化路径。

综上所述，该研究首次阐明了OPC作为免疫反应调节细胞的全新功能，发现了OPC通过Wnt信号激活并分泌趋化因子CCL4的机制，揭示了T细胞与cMacrophage协同作用于早期脱髓鞘损伤的具体分子机制，为多发性硬化症的早期干预治疗提供了新的理论基础和潜在药物靶点。

本研究的第一作者为中山大学附属第七医院助理研究员王琪。陆军军医大学牛建钦教授（Lead Contact）、中山大学附属第七医院易陈菊研究员和陆军军医大学万瑛教授为通讯作者。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.adn9980

制版人：十一

参考文献

1. K. E. Attfield, L. T. Jensen, M. Kaufmann, M. A. Friese, L. Fugger, The immunology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol 22, 734-750 (2022).

2. J. Niu et al., Aberrant oligodendroglial-vascular interactions disrupt the blood-brain barrier, triggering CNS inflammation. Nat Neurosci 22, 709-718 (2019).

3. J. Niu et al., Oligodendroglial ring finger protein Rnf43 is an essential injury-specific regulator of oligodendrocyte maturation. Neuron 109, 3104-3118 e3106 (2021).