NF2相关施旺细胞瘤（NF2-related schwannomatosis, NF2-SWN），亦称2型神经纤维瘤或NF2相关神经鞘瘤，是一种由Neurofibromin 2（NF2）基因突变引发的遗传性肿瘤。NF2-SWN属于罕见病，发病率约为1:50000，其主要特征为双侧前庭施旺细胞瘤，部分患者并发脑膜瘤、室管膜瘤等多种神经系统肿瘤【1】。目前，NF2-SWN尚无获批靶向疗法，患者通常接受定期影像监测、手术切除或放射治疗。然而，由于该类肿瘤发生的部位特殊，这些治疗手段效果非常有限。因此，深入研究该疾病的发病机制并开发新的治疗策略是迫切的临床需求。 尽管NF2突变已被确认为NF2-SWN的驱动因素，但是NF2失活导致肿瘤发生的分子机制仍需进一步探讨。现有的Nf2基因小鼠模型能够模拟部分NF2-SWN的临床特征，如背根神经节膨大和听力下降等【2】。然而，这些小鼠模型的发病周期较长（通常超过一年），且肿瘤的外显率低，严重制约了疾病机制研究及药物研发。因此，亟需一种外显率高、发病迅速的动物模型，以推动NF2-SWN的基础及转化研究。 NF2做为Hippo信号通路的重要上游调控蛋白，其缺失或突变会导致Hippo信号通路的异常，提示该通路在NF2-SWN的发生中可能发挥重要作用。团队的前期研究表明，Hippo信号通路的核心网络包括HPO1和HPO2两个信号模块，分别通过WWC蛋白和NF2蛋白介导活化，调控YAP/TAZ的活性，进而影响细胞增殖等生物学过程【3, 4】。然而，HPO1和HPO2在NF2-SWN中的具体作用机制有待探究。 2025年1月22日，复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院余发星团队在Science Advances在线发表了题为WWC proteins-mediated compensatory mechanism restricts schwannomatosis driven by NF2 loss of function 的研究论文。该研究系统性地揭示了HPO1和HPO2信号模块在NF2-SWN中的作用，并基于此构建了精准的小鼠肿瘤模型和肿瘤细胞系，鉴定出了潜在的治疗药物，为NF2-SWN的机理研究及治疗提供了新的思路。 本研究发现，在正常生理状态下，NF2通过招募E3泛素连接酶β-TrCP1/2促进WWC蛋白的泛素化降解。然而，在NF2（HPO2）缺失的施旺细胞中，WWC蛋白（HPO1）会代偿性积累，抑制Hippo通路效应蛋白YAP/TAZ的过度激活，从而阻止肿瘤的快速发生。这一机制可能是NF2-SWN呈现良性表型的原因之一。因此，Hippo信号通路中HPO1和HPO2信号模块之间存在相互拮抗的关系。基于以上发现，研究团队通过在施旺细胞中同时抑制HPO1和HPO2信号，成功构建了一种外显率高（约80%）、发病周期较短（约8个月）的NF2-SWN小鼠模型。该模型自发形成的外周施旺细胞瘤具有与人类NF2-SWN高度相似的转录组特征。进一步，通过对来自小鼠模型的施旺细胞瘤细胞系进行药物筛选及动物实验验证，研究团队鉴定出氨氯地平（Amlodipine besylate）和培美曲塞（Pemetrexed）两种药物能够特异性抑制NF2-SWN的进展，具有成为该类疾病治疗候选药物的潜力。 此外，研究团队的前期工作还表明，HPO1信号在NF2失活导致的胸膜间皮瘤中同样具有抑制肿瘤的作用，并开发出通过同时激活HPO1和HPO2信号活性的基因治疗策略【5】。这些研究结果进一步支持了Hippo信号通路中HPO1和HPO2信号模块之间的协同性和拮抗性，为未来基于Hippo信号通路的治疗策略开发提供了理论依据。 复旦大学生物医学研究院博士研究生王雪莹，复旦大学附属儿科医院助理研究员朱锐，复旦大学附属肿瘤医院头颈外科博士研究生于鹏程为该论文共同第一作者。复旦大学生物医学研究院、附属儿科医院余发星研究员为通讯作者。其他作者还包括复旦大学生物研究院的祁思娴、钟振兴、靳茹炘、王瑜和顾远。该研究得到了复旦大学附属儿科医院王艺教授、复旦大学附属耳鼻喉医院舒易来教授、复旦大学叶丹研究员和韦恩州立大学陈康教授的大力支持。 原文链接：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adp4765
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参考文献
1. Plotkin S R, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation[J]. Genetics in Medicine, 2022, 24(9): 1967-1977.2. Gehlhausen J R, Park S J, Hickox A E, et al. A murine model of neurofibromatosis type 2 that accurately phenocopies human schwannoma formation[J]. Human molecular genetics, 2015, 24(1): 1-8.3. Qi S, Zhu Y, Liu X, Li P, Wang Y, Zeng Y, Yu A, Wang Y, Sha Z, Zhong Z, Zhu R, Yuan H, Ye D, Huang S, Ling C, Xu Y, Zhou D, Zhang L, Yu FX. WWC proteins mediate LATS1/2 activation by Hippo kinases and imply a tumor suppression strategy. Mol Cell. 2022, 82(10):1850-1864.e7.4. Qi S, Zhong Z, Zhu Y, Wang Y, Ma M, Wang Y, Liu X, Jin R, Jiao Z, Zhu R, Sha Z, Dang K, Liu Y, Lim DS, Mao J, Zhang L, Yu FX. Two Hippo signaling modules orchestrate liver size and tumorigenesis. EMBO J. 2023, 42(11):e112126.5. Zhu R, Liu X, Zhang X, et al. Gene therapy for diffuse pleural mesotheliomas in preclinical models by concurrent expression of NF2 and SuperHippo[J]. Cell Reports Medicine, 2024, 5(10).
