Nat Commun | S1PR1偏向性激活通过维持内皮完整性来驱动与内皮功能障碍相关的炎症疾病的缓解

BioArt · 生物 · 23 小时前

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近年来，免疫疗法在炎症性肠病（IBD）的临床治疗中取得了阶段性成果，但其对IBD的缓解率仍低于30%，与IBD相关的感染、流感样症状和心悸等并发症问题未能有效解决。作为血管和淋巴管的主要组成部分，内皮细胞（ECs）在器官再生、纤维化、癌症发展及抗粘附与选择性渗透交换屏障中发挥关键作用。IBD血管生成中的内皮扩张是活动性肠道疾病的标志，与疾病严重程度密切相关。在IBD中，内皮细胞功能障碍导致屏障完整性受损，进而引发血管发育不良、白细胞渗透性增强及炎症反应加剧。因此，针对内皮细胞功能的治疗策略成为IBD研究的重要方向，旨在通过维持内皮屏障完整性来改善疾病预后。

S1PR1基因编码内源性鞘脂1磷酸（S1P）配体的G蛋白偶联受体，近年来成为IBD治疗的潜在靶点。S1P-S1PR1相互作用在淋巴细胞外流、趋化及免疫调节中起重要作用，同时影响细胞增殖、存活及肿瘤血管生成。尽管FDA批准的S1PR1调节剂（如芬戈莫德和奥扎尼莫德）通过减少循环淋巴细胞对溃疡性结肠炎（UC）表现出疗效，但其低特异性S1PR1亲和力及潜在不良反应（如心血管疾病和感染风险）限制了其应用。研究表明，S1PR1在血管内皮细胞中的表达可抑制血管生成并促进血管稳定，提示靶向内皮细胞中的S1PR1可能为IBD治疗提供新途径。

2025年2月20日，四川大学华西医院高原医学中心罗凤鸣、邓成团队/生物治疗全国重点实验室颜微、邵振华团队在Nature Communications上发表题为S1PR1-biased activation drives the resolution of endothelial dysfunction-associated inflammatory diseases by maintaining endothelial integrity的文章，该研究基于临床问题，深入探讨了S1PR1偏向性激活通过维持内皮完整性来驱动与内皮功能障碍相关的炎症疾病中的作用机制。

该研究发现，S1PR1在IBD患者和DSS诱导的结肠炎小鼠模型的结肠内皮细胞中高表达，并且S1PR1的表达水平与IBD的疾病进展呈正相关。在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，加入S1PR1的激动剂SAR247799后，能够恢复内皮屏障的完整性，缓解 IBD 的发生发展，表明SAR247799在结肠炎治疗中具有巨大治疗潜力。

前期研究表明S1PR1存在着复杂的下游信号通路，不同信号通路与其疾病治疗的功能尚不明确。研究者通过细胞信号转导实验发现SAR247799与S1PR1的另一个上市药物FTY720-P相比，具有显著的Gi信号偏向性（图 1a，1b），这提示了Gi信号偏向性与SAR247799治疗结肠炎的效果具有相关性，但其分子机制尚不明确。通过单颗粒冷冻电镜技术，该研究首次解析了SAR247799与S1PR1-Gi1结合的三维结构（图 1c），揭示了药物识别受体及其偏向Gi信号的分子机制。SAR247799结合在S1PR1的正位结合口袋（图1d），结合信号转导等药理功能实验，研究者发现了药物结合口袋中的关键残基S129^3.37, V194^ECL2 和 L174^4.56与SAR247799介导的Gi信号通路密切相关（图1e），这为靶向S1PR1的Gi信号通路偏向性药物的设计提供有力依据。为进一步验证Gi信号偏向性在结肠炎治疗中的必要性，研究者进一步通过Gi敲除鼠模型，证实了SAR247799的炎症性疾病治疗效果与Gi信号通路直接相关，这为IBD治疗提供了新的理论依据和潜在治疗策略。