PD-1+IL-15！信达生物与复融生物达成临床研究合作

关于信迪利单抗

信迪利单抗（商品名：达伯舒®）是信达生物和礼来制药共同合作研发的PD-1抑制剂。作为一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，该药物能特异性结合T细胞表面的PD-1分子，从而阻断导致肿瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受体配体1（PD-L1）通路，重新启动淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。

该药物已在中国获批并纳入新版国家医保目录七项适应症，具体包括非鳞状NSCLC、鳞状NSCLC、EGFR 突变非鳞状NSCLC、肝癌、胃癌、食管癌、典型霍奇金淋巴瘤。具体来看：

• 该药物1L 非鳞肺癌数据亮眼；ORIENT-11 试验显示，在397 名既往未经治疗的局晚期或转移性驱动基因阴性非鳞NSCLC 患者中，培美曲塞+铂类联合信迪利单抗组的PFS、ORR 分别达到8.9m、51.9%，显著高于化疗组的为5.0m、29.8%，在培美曲塞和铂类化疗中加入信迪利单抗可显著延长PFS。同时安全性可控，信迪利单抗组与化疗组3 级及以上不良反应的发生率分别为61.7%及58.8%。

• 信迪利单抗也是国内第三家获批1L 肺鳞癌免疫疗法：在信迪利单抗联合吉西他滨和铂类对比化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC 的ORIENT-12 研究中，显示信迪利单抗联合吉西他滨和铂类可显著延长PFS（5.5m vs 4.9m，HR=0.532），OS数据尚不成熟，但信迪利单抗组已表现出获益趋势（HR=0.567）。

• 此外，信迪利单抗联合化疗2L 治疗EGFRm 非鳞肺癌获批；Ⅲ期ORIENT-31 期中分析结果已发表于《柳叶刀·呼吸病学》，试验显示，信迪利单抗+贝伐珠单抗联合化疗组、信迪利单抗联合化疗组、化疗组的mPFS 分别为7.2 个月、5.5 个月和4.3 个月，获得显著PFS 延长。3 级以上治疗相关不良事件发生率分别为56%、41%及49%。

• 在信迪利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗肝细胞癌的患者中；Ⅲ期ORIENT-32临床结果显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药组的mPFS 与mOS 均显著长于索拉非尼组：mPFS 分别为4.6 个月与2.8 个月；mOS 试验组尚未达到，对照组为10.4 个月。

• 晚期胃癌一线治疗的Ⅲ期临床研究ORIENT-16 中：对比信迪利单抗或安慰剂联合XELOX 化疗，结果显示PDL1CPS≥5 的患者中，联合信迪利单抗显著延长PFS（7.7 个月vs 5.8 个月）和OS（18.4 个月vs 12.9 个月），ORR从59.6%提高至72.8%，在全人群中的PFS 与OS也得到受益。

• 信迪利单抗联合紫杉醇和顺铂治疗食管鳞癌的Ⅲ期临床数据显示：CPS≥10 患者的mOS 与mPFS 分别达到17.2 个月与8.3 个月，对比化疗显著延长了患者总生存期。

• 信迪利单抗用于治疗复发难治性cHL 患者的Ⅱ期临床数据显示：ORR达到80.4%，三级以上治疗相关不良反应发生率为18%。

关于FL115

FL115是全球唯一一款长效单链设计的IL-15肿瘤免疫激动剂，在分子设计上，复融生物首创性地利用Fc单体延长IL-15的半衰期，单链设计在保持药物有效性不变的情况下，有效避免了细胞因子的毒性问题（细胞因子风暴、Fc效应功能等），这使得FL115的给药剂量达到史无前例的水平，展现出良好的安全性，突破细胞因子疗法的安全性顾虑。且具有分子量小、实体瘤穿透能力强、生产工艺简单稳健等多重优势，展现出了极佳的成药性（抗体类似的产量和低免疫原性）。目前已在中美开展3项临床I期研究。

一项临床2b期试验QUILT3.055结果显示，IL-15联合PD-1抑制剂治疗PD-1/L1治疗失败的二线及以上的NSCLC，中位总生存(mOS)为14.1m，此外，不论PD-L1表达情况，NSCLC患者均能从中获益。研究结果提示IL-15通过与PD-1/L1抑制剂联用通过激活 NK 和 T 细胞来挽救 CPI 活性发挥全新作用机制， 18 个月和 21 个月OS率分别为 33% 和 30%， 超过目前治疗标准。

关于IL-15

IL-15是一种多效细胞因子，最初被认为是T细胞生长因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，其mRNA在人体中的多种细胞和组织均有表达，如心、肺、肾、肌肉以及胎盘等。IL-15具有多种生物学功能，如免疫调节，参与调节NK细胞、记忆性CD8+T细胞、NKT细胞等多种免疫细胞的存活、增殖与功能。在抗肿瘤上，IL-15主要是通过促进CD8+T细胞和NK细胞的增殖及活化；研究发现，在多种实验动物肿瘤模型中，利用IL-15治疗均可以促进肿瘤的消退，减少肿瘤的转移，提高存活率。

据不完全统计，目前全球仅批准一款IL-15靶向药，即Anktiva（nogapendekin alfa inbakicept）；2024年4月，FDA批准的Anktiva联合卡介苗（BCG），用于治疗对BCG无应答且伴有原位癌（CIS）的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）成年患者。除此以外，大多IL-15靶向药处于早期临床。

部分处于临床以上阶段的IL-15药物

关于PD-(L)1抑制剂联用的临床探索

以Opdivo和Keytruda为代表的PD-(L)1药物打开了肿瘤免疫治疗（IO）的新天地，让肺癌、肾癌、黑色素瘤等癌症患者得到显著的生存获益，并已经成为肿瘤治疗的基石药物。

2023年，全球PD-(L)1市场规模达到520亿美元，其中Keytruda的净销售额250亿美元，登顶全球药品销售榜单第一名。根据IQVIA，预计至2028年，全球PD-(L)1市场规模有望超过900亿美元，占全球肿瘤药物市场比例为22.0%。

目前，头部企业围绕PD-(L)1进行肿瘤管线生命周期管理策略分为以下3类：

• PD-(L)1的新机制联用升级：PD-(L)1联合ADC、肿瘤疫苗已经进入国际III期，TCE双抗、溶瘤病毒等新药物机制尚处于探索阶段；

• PD-(L)1升级：1）优势PD-(L)1品牌布局单抗联用的复方制剂延长专利期、巩固优势；2）基于PD-(L)1的双抗可能为后来者提供弯道超车的机会；

• 可及性升级：皮下剂型延长专利期+布局早期癌症拓展可及人群，通过早期癌症、单药、联用口服药促进处方转化。

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