高兴发，国家纳米科学中心研究员，博士生导师，纳米理论与人工智能实验室主任。课题组从事纳米生物计算模拟研究，发展纳米材料生物效应的理论预测模型和计算设计方案。近期，课题组在该方向发表了一系列邀请综述，下面加以梳理。 1.Chem. Soc. Rev.: 科学分类纳米生物的基本相互作用力纳米生物是学科交叉的基础研究前沿，也是发展变革性生物医学技术的应用研究前沿。然而，由于纳米生物研究跨越多个学科，尚未建立理论体系，相关研究仍以经验试错为主，缺乏计算模拟的指导。虽然计算模拟在材料物理和化学研究中已经发挥了实验手段无法替代的作用，改变了研究范式，但将计算模拟的“成功经验”复刻到纳米生物研究时却面临着巨大挑战。首先需要回答“算什么”的难题，即找到适合计算模拟且重要的纳米生物科学问题。为此，高兴发团队系统总结了纳米材料诱发生物效应和医学功能的多层次相互作用力，从计算模拟角度对它们进行了分类。相关论文在2024年8月16日，以“Computer-aided nanodrug discovery: recent progress and future prospects”为题在线发表于《Chemical Society Reviews》。该论文首先梳理了当前处于研究热点的纳米生物效应及诱发效应的基本作用力，按其理化本质，将它们分成了四类：1）物理吸附，2）超分子识别，3）表面催化，4）化学转化（图1）。它们分别在许多重要的生物效应和医学功能中起主导作用。例如，物理吸附诱发纳米材料的蛋白冠效应，重塑纳米材料在生物体内的“命运”，同时是纳米材料载带、释放药物分子，发挥疫苗佐剂功能的关键作用力。超分子识别是细胞识别并摄取纳米材料的关键，在纳米材料的靶向输运中起主导作用。表面催化是无机纳米材料进入细胞后，介导胞内活性氧物种发生转化，诱发细胞炎症、凋亡等生物效应的关键。化学转化是纳米材料在生物体内代谢降解的关键，主导纳米材料在生物体内的富集和滞留效应。从计算模拟角度而言，上述作用力的强度逐渐增大，需采用不同尺度和精度的算法才能准确高效地描述它们。论文进一步按这四类作用力，分别综述了当前计算模拟研究的进展和面临的挑战。 论文链接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlepdf/2024/cs/d3cs00575e
2.J. Phys. Chem. Lett.: 经典机制不能准确描述纳米生物的基本化学作用
经典自由基毒理学认为，外源性物质进入生物体后可将体内活性氧转化为自由基，诱发氧化应激、炎症等生物效应。由于一些纳米材料与活性氧的混合物体系中也能检测到“自由基信号”，自由基机制也被广泛用于理解纳米材料的生物效应。然而，自由基机制无法解释一些纳米生物相关反应的热力学选择性，难以用于建立纳米生物理论模型。为此，高兴发团队评述了自由基机制的不足及提出新机制的必要性。相关论文在2024年2月22日以“Nonradical surface chemistry mechanisms for catalytic nanoparticles”为题发表于《The Journal of Physical Chemistry Letters》。 该评述指出，自由基毒理学起源于分子、离子，未考虑纳米材料特有的表面原子结构，无法准确刻画纳米材料诱发生物效应的基本化学过程，也难以用于建立包含“纳米”特性的生物效应活性描述符和理论预测模型（图2）。纳米材料的表面原子和自由基均配位不饱和，两者结合形成由化学键相连的化学吸附结构时能量更低，因此自由基机制不大可能是纳米材料通过化学作用诱导生物效应的能量最低路径。自由基捕获剂可以夺取纳米材料表面的化学吸附基团形成自由基信号，因此即使实验在纳米材料体系中检测到了自由基信号，也不能证明体系中一定产生了自由基。要证明纳米材料体系的化学反应是自由基主导的，除检测自由基信号外，还需增加热力学选择性实验。自由基的化学性质活泼，通常能无差别地与不同的有机分子发生反应，自由基信号结合反应选择性实验才能证明反应是否是由自由基主导。论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jpclett.3c035563.Adv. Mater.: 纳米生物效应的表面(原子)机制和电子能级机制由于自由基机制不准确，为纳米材料生物效应揭示准确的化学机制至关重要。高兴发团队考虑纳米材料的本征特性，总结了纳米材料介导活性氧转化，模拟生物酶催化的表面化学机制和电子能级机制。相关论文在2023年4月19日以“Reaction mechanisms and kinetics of nanozymes: insights from theory and computation”为题发表于《Advanced Materials》。该论文总结了无机纳米材料在结构和电子结构上分别区别于传统分子、离子的两大特性：表面（原子）结构和电子能带结构。无机纳米材料的表面是由具有剩余自由价的不饱和原子构成的，因此纳米材料诱导的化学反应主要发生在纳米材料的表面，遵循表面化学机制（图3）。纳米材料的表面化学机制与传统金属离子介导的均相自由基机制显著不同，是纳米生物效应的共性化学机制。当活性氧在金属、金属氧化物等纳米材料表面发生反应时，形成的中间体的化学键具有较强极性，这些反应在水溶液中可以近似成电子传递过程。根据反应不同，纳米材料的价带顶或导带底可能发挥主导作用，因此纳米生物效应可依据电子能带结构分为价带介导机制和导带介导机制。表面化学机制和电子能级机制的发现为运用表面化学原理、电子能带知识建立纳米生物定量理论模型奠定了机制基础。 论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202211151）图3. 纳米生物的表面化学机制及其与“经验性”机制的关系。
4.Acc. Chem. Res.: 基于表面机制和异相催化原理的纳米生物理论预测模型
在经典药学教科书中，无机材料成药性低，一直是公开问题。然而，无机纳米材料可以在细胞内催化活性氧发生不同化学反应，赋予了其多种难得的生物医学功能，近年被广泛用于抗肿瘤、抗菌和抗氧化等无机纳米药物的创新研发。建立有效的理论模型，前瞻性地预测纳米材料的医学功能成为了重要需求。高兴发团队基于表面化学机制，将表面催化原理用于纳米生物的理论创新，实现了纳米材料医学功能的理论预测。相关论文在2023年8月17日以“Catalytic signal transduction theory enabled virtual screening of nanomaterials for medical functions”为题发表于《Accounts of Chemical Research》。 该论文总结了课题组在建立纳米材料医学功能理论模型方向的一系列成果。基于纳米材料介导H2O2夺氢反应、诱发生物效应的表面化学机制，并结合表面催化原理，建立了预测纳米材料杀灭细菌、肿瘤等医学功能的理论描述符和火山型模型。基于纳米材料介导O2•−歧化反应、诱发生物效应的电子能级机制，并结合热力学原理，建立了预测纳米材料抗氧化、抗炎症等医学功能的能级模型。基于纳米材料介导H2O2歧化反应、产生O2，建立了预测纳米材料缓解肿瘤乏氧等医学功能的理论模型（图4）。这些模型为纳米材料医学功能的理论设计提供了依据，推动了纳米生物研究从经验到理性的转变。论文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.accounts.3c003395.Nat. Protocol.: 理论指导医用纳米催化材料的活性表征
纳米酶是一类具有类似天然酶催化功能的纳米催化材料，在成本、稳定性和存储方面显著优于传统生物酶。然而，纳米酶催化的动力学方程一直沿用生物酶的“米氏方程”，未考虑纳米材料独特的理化特性，并不完全适用于纳米酶。建立包含纳米特性的纳米酶动力学方程及测定活性的标准化方法尤为重要。高兴发团队和北京理工大学梁敏敏/贺久洋团队合作，报道了一项优化纳米酶催化活性和动力学测定方法的研究，为纳米酶的研究和应用提供了新的标准化工具。相关成果在2024年8月15日以“Optimizing the standardized assays for determining the catalytic activity and kinetics of peroxidase-like nanozymes”为题发表于《Nature Protocols》。该研究基于前期揭示的表面化学机制，推导了纳米酶的“活性单位”在稳态近似下模拟过氧化物酶活性的动力学方程，进一步运用理想颗粒和理想表面近似，为不同形状的纳米颗粒推导了动力学方程（图5）：上述方程包含了纳米材料质量（m）、比表面积（s）和活性位点密度（σ）等纳米材料的本征参数，同时包含反应能垒（ΔG≠）和反应能（ΔG1）等微动力学参数，为深入表征纳米酶催化活性奠定了理论基础。在该理论的指导下，采用了CO分子吸附法，并通过温度编程CO解吸技术，准确测定了纳米酶表面的活性位点数量，将纳米酶催化活性表征从“颗粒整体活性”推进到了“单位点平均活性”的水平，为纳米酶的深入研究及设计提供了新标准化测定方法。 论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41596-024-01034-7图5. 用于推导方程的反应步（a）和理想纳米颗粒（b）。6.Adv. Mater.: 机制和数据相集成的纳米生物理论研究策略
纳米药物开发目前仍以经验试错为主，效率低、成本高。近年来，机器学习技术发展迅猛，结合分子模拟在揭示微观机制方面的优势，为纳米药物从头设计带来了前所未有的机遇。高兴发团队和格但斯克大学Tomasz团队、江西师范大学钟声亮团队合作，综述了药物递送纳米载体设计，特别是如何将机器学习和分子模拟结合，设计纳米载体以提高其递送效率和应用效果方面的研究成果。相关论文在2024年9月10日以“Toward the integration of machine learning and molecular modeling for designing drug delivery nanocarriers”为题发表于《Advanced Materials》。文章首先回顾了药物递送纳米载体的发展历程，包括脂质体、聚合物纳米粒子、树状分子等多种类型，每种类型分子在满足特定治疗需求时都要进行结构设计。尽管这方面的研究已经取得了显著进展，纳米载体在临床转化上仍有不少限制，主要原因是载体递送效率不高以及对载体与生物系统相互作用机制和规律理解不充分。为克服这些挑战，研究人员采用了分子模拟方法研究载体与生物系统的作用机制，基于机制建立预测模型；采用机器学习方法分析大量数据，建立基于数据的预测模型。将这两种模型结合可以更加深入全面地理解纳米载体的递送机制和构效关系，有助于开发更高效、更有靶向性的纳米递送系统（图6）。最后，文章提出了纳米载体设计的未来方向，包括多尺度模拟、个性化纳米医学、智能纳米载体开发，以及遵守监管和伦理标准等，而通过集成机器学习和分子模拟方法建立定量预测模型，研究人员可以发展创新的纳米医学解决方案。 论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202407793）图6. 基于物理机制及科学数据的纳米生物理论研究策略。 纳米人学术QQ交流群
（加群方式：请备注：姓名-单位-研究方向（无备注请恕不通过），由管理员审核后入群。）一维材料群-1：463352826
二维材料群-2：1075914107
复合材料群-2：834770793
可穿戴器件学术群：1032109706
光催化群-2：927909706
电池讨论群-1：418038617
