Nature | IL-33激活ILC2诱导胰腺癌三级淋巴结构形成，开启免疫治疗新思路（微信文章未删减版）

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撰文 | 敏一

在肿瘤免疫学领域，如何在免疫“冷”肿瘤中诱导有效的抗肿瘤免疫反应一直是研究的难点。胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）作为一种典型的免疫“冷”肿瘤，其肿瘤微环境中免疫细胞浸润较少，对免疫检查点抑制剂等免疫疗法的响应性极差。三级淋巴结构（tertiary lymphoid structure, TLS）是慢性炎症组织中异位形成的淋巴样聚集物，能够调节免疫反应。近年来，研究发现TLS在多种慢性炎症和肿瘤中发挥重要作用，它们能够增强局部免疫反应并改善患者的预后。尽管TLS的形成依赖于炎症激活的淋巴毒素（LT）-LTβ受体（LTβR）通路，但诱导TLS形成的炎症信号和细胞尚未完全明确，尤其是在胰腺癌中。

近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Vinod P. Balachandran团队在Nature杂志上发表题为IL-33-activated ILC2s induce tertiary lymphoid structures in pancreatic cancer的研究论文。该研究揭示了IL-33激活的2型天然淋巴细胞（group 2 innate lymphoid cells, ILC2s）在胰腺癌中诱导TLS形成的机制，并通过工程化重组IL-33蛋白增强了抗肿瘤免疫反应。

研究人员首先通过分析人类PDAC样本中的基因表达数据，发现IL-33的表达与TLS的转录特征高度相关。在小鼠模型中，IL-33的缺失显著抑制了TLS的形成，而外源性给予IL-33则能诱导TLS的生成。进一步的细胞机制研究表明，IL-33通过激活KLRG+ ILC2s，使其表达淋巴毒素（lymphotoxin，LT），进而与肿瘤内的LTβR+髓系细胞相互作用，启动TLS的形成。值得注意的是，肿瘤髓系细胞来源的IL-33参与调控ILC2s。通过共生小鼠实验及使用KikGR小鼠模型，研究人员证实肠道的KLRG1+ ILC2s可以通过血液迁移到胰腺肿瘤中，并受到肠道微生物群的调节，而PDAC的存在增强对于ILC2的应答。

最后，为了验证这一通路的治疗潜力，研究人员首先检测了人类PDAC肿瘤中确实存在KLRG+ ILC2s，并建立了人类活化ILC2s基因特征与TLS转录特征的正相关性。随后，研究人员通过将人IL-33蛋白的四个半胱氨酸全部替换成丝氨酸、并通过甘氨酸/丝氨酸短铰链耦联人IgG1 Fc段，设计构建了一种新的重组人类IL-33蛋白（H-e-rIL-33–Fc），以增强IL-33稳定性、延长IL-33在体内的半衰期。研究人员发现，相比于改造前，该H-e-rIL-33–Fc能够更好的激活ST2受体。随后研究人员探究了H-e-rIL-33–Fc的小鼠体内疗效，中研究表明，在PDAC小鼠模型，H-e-rIL-33–Fc能以剂量依赖的方式增加瘤内KLRG+ ILC2s并诱导TLS的形成，显著延长了小鼠的生存时间。

综上，本研究揭示了IL-33通过激活ILC2s诱导TLS形成的机制。研究成果不仅揭示了IL-33-ILC2s-TLS轴在胰腺癌中的重要作用，还为开发新型免疫治疗策略提供了理论基础。通过调节IL-33信号通路或靶向ILC2s，有望打破胰腺癌的免疫抑制微环境，为患者带来新的治疗希望。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08426-5

制版人：十一

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