CLDN18.2微课堂丨龙健婷教授：从HER2到Claudin 18.2，胃癌靶向治疗渐入佳境

 众所周知，胃癌是全球范围内高发的恶性肿瘤。既往以氟嘧啶类药物联合奥沙利铂（如CAPOX或FOLFOX方案）为代表的全身化疗方案是晚期胃癌患者的标准治疗选择[1]。然而，即便采用了上述治疗方案， 晚期胃癌患者的预后仍不容乐观，中位总生存期（OS）通常难以突破1年。

 为突破疗效瓶颈，临床研究不断拓展新的治疗策略，多种靶向/免疫疗法应运而生。例如，HER2靶向治疗、VEGF靶向药物以及PD-1/PD-L1抑制剂，无论是单药还是与化疗药物联合应用，均已被批准用于晚期胃癌患者的治疗。但是，这些疗法的获益者主要集中在HER2阳性、PD-L1阳性或微卫星高度不稳定（MSI-H）的患者中。值得注意的是，HER2阳性患者仅占胃癌患者的8.8%~12%[2-3]，MSI-H患者比例更低。即使PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已被批准用于晚期胃癌患者的一线治疗，其主要获益仍然集中在PD-L1 CPS≥5的患者中。因此，开发能够覆盖更广泛患者群体的创新疗法成为当务之急。

 在此背景下，Claudin 18.2作为新型治疗靶点备受瞩目。Claudin 18.2是一种紧密连接蛋白，正常情况下在非恶性胃上皮细胞中表达。在恶性转化过程中，由于紧密连接结构遭到破坏，Claudin 18.2暴露于肿瘤细胞表面，成为理想的治疗靶点[4]。特别是，Claudin 18.2阳性胃癌占比高达38%[5-6]，这一发现为开发新型靶向治疗策略提供了重要契机，为更多患者带来新的治疗希望。

 针对Claudin 18.2的药物研发/临床研究涵盖单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法及抗体药物偶联物（ADC）等[4]。其中，佐妥昔单抗凭借两项III期临床研究的出色成果，成为迄今唯一获批用于治疗Claudin 18.2阳性胃癌的创新药物。

 佐妥昔单抗是一种嵌合IgG1单克隆抗体，其活性Fc结构域通过诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC），有效激活抗肿瘤免疫应答[4-5]。一项在日本进行的I期研究确认了佐妥昔单抗良好的安全性特征[7]。随后的随机II期FAST研究纳入了既往未经治疗的Claudin 18.2阳性局部晚期不可切除的胃癌/胃食管交界处癌/食管腺癌患者，评估了佐妥昔单抗联合化疗一线治疗的临床获益。研究结果显示，与安慰剂组相比，佐妥昔单抗联合化疗组在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均实现显著延长[8]。基于这些令人鼓舞的结果，研究者们开展了两项关键性全球、随机、双盲、对照III期研究——SPOTLIGHT和GLOW，深入评估佐妥昔单抗联合标准化疗在Claudin 18.2阳性、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者中的疗效和安全性[5-6]。

 这两项III期研究均成功达到主要终点和关键次要终点。SPOTLIGHT研究共纳入565例患者，随机分配至佐妥昔单抗+mFOLFOX6组（n=283例）或安慰剂+mFOLFOX6组（n=282例）。结果表明，佐妥昔单抗组显著降低疾病进展或死亡风险25%（HR 0.75，P=0.0066），mPFS达10.6个月，显著优于安慰剂组的8.7个月。同时，佐妥昔单抗组的死亡风险降低25%（HR 0.75，P=0.0053），mOS达18.2个月，较安慰剂组的15.5个月显著延长。GLOW研究主要在亚洲地区开展，其中62.1%的受试者来自亚洲（以中国为主）。507例患者按1:1比例随机分配至佐妥昔单抗+CAPOX组或安慰剂+CAPOX组。研究显示，佐妥昔单抗+CAPOX组在mPFS（8.2个月 vs 6.80个月，HR=0.69）和mOS（14.4个月 vs 12.2个月，HR=0.77）方面均优于对照组[5-6]。两项研究的安全性数据显示，未发现新的安全性信号，恶心和呕吐是最常见的≥3级TEAEs，但主要发生于首个治疗周期，此后逐渐减轻。亚组分析进一步证实，大多数亚组患者均能从佐妥昔单抗联合mFOLFOX6/CAPOX中获益。综合而言，这些研究结果充分证实了佐妥昔单抗联合化疗在改善Claudin 18.2阳性晚期胃癌患者生存预后方面的显著优势，同时展现了可控的安全性特征。

 佐妥昔单抗在中国的获批具有里程碑式意义。鉴于中国胃癌发病率和死亡率的严峻形势——发病人数和死亡人数分别位居所有恶性肿瘤的第五位和第三位[9]，开发新型高效治疗方案已成为临床亟待解决的关键问题。作为全球和中国首个获批的抗Claudin 18.2药物，佐妥昔单抗的引入为中国Claudin 18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者提供了一种突破性的治疗选择，有望显著改善这一群体的生存预后。其获批不仅填补了国内Claudin 18.2靶向治疗的空白，更标志着中国胃癌精准治疗进入新时代。

 与传统靶向治疗相比，佐妥昔单抗的获批大幅拓展了胃癌靶向治疗的获益人群。相较于HER2阳性胃癌患者的有限比例，Claudin 18.2在胃癌中的高表达率（38%）意味着更广泛的患者群体将从这一创新疗法中获益，这对提升国内胃癌整体治疗水平具有重要的推动作用。

 该药物的获批不仅为临床实践带来新的治疗选择，更开启了胃癌精准治疗的新篇章，标志着中国胃癌治疗策略进入更精准、更个体化的发展阶段。这一突破性进展必将为中国胃癌患者带来更多治疗希望，推动胃癌治疗领域的持续创新与发展。

往期回顾：

CLDN18.2微课堂｜徐瑞华教授：GLOW研究证实佐妥昔单抗的治疗潜力，胃癌晚期一线治疗迎来新高峰！

CLDN18.2微课堂｜徐建明教授：SPOTLIGHT研究最终中位OS长达18.2个月！佐妥昔单抗重塑晚期胃癌一线治疗格局！

CLDN18.2微课堂｜李进教授：SPOTLIGHT&GLOW研究，照亮胃癌精准治疗之路

CLDN18.2微课堂丨薛俊丽教授：透视SPOTLIGHT&GLOW的中国亚组数据，剖析佐妥昔单抗在中国晚期胃癌一线的临床价值

CLDN18.2微课堂丨刘天舒教授：免疫靶向时代，晚期胃癌一线治疗如何布局

CLDN18.2微课堂丨梁寒教授：新兴靶点潜力巨大，胃癌晚期一线靶向策略革新

CLDN18.2微课堂丨陈凛教授：聚焦CLDN18.2，精准靶向如何重塑晚期胃癌一线治疗？

CLDN18.2微课堂丨曲秀娟教授：靶向CLDN18.2，佐妥昔单抗开启胃癌精准治疗新时代

CLDN18.2微课堂丨季加孚教授：CLDN18.2的前世今生

CLDN18.2微课堂 | 张小田教授：胃癌年度十大热词榜发布，前四项中CLDN18.2及相关研究霸榜三项

CLDN18.2微课堂丨袁响林教授：权威认可！佐妥昔单抗联合化疗以1类证据获最新版NCCN胃癌指南一线治疗优先推荐

CLDN18.2微课堂 | 梁军教授：从日本到欧美再到中国，佐妥昔单抗的全球获批之旅

CLDN18.2微课堂丨毕锋教授：从实验室到临床——CLDN18.2靶向治疗如何改变胃癌治疗范式？