Nat Cell Biol | 核膜应激：非整倍体与细胞命运的检查点（微信文章未删减版）

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撰文 | 易

在细胞分裂过程中，染色体的正确分配至关重要。若染色体在有丝分裂期间发生错误分配，将导致染色体不均等分配（Aneuploidy，非整倍体/异倍体）。这一现象在癌细胞中极为常见，几乎所有实体肿瘤都表现出某种形式的非整倍体。染色体的正确分配依赖于微管与动粒之间的精确连接。动粒是由多种关键蛋白组成的复合物，其中，CENP-A作为一种特殊的组蛋白变体，负责构建动粒的核心结构，而CENP-C则有助于形成动粒平台，确保染色体正确附着。研究表明，CENP-A或CENP-C的降解即可导致染色体的错误分配，从而引发非整倍体。

细胞在面对非整倍体时，会启动p53这一关键的抑癌蛋白，监控和修复潜在的基因组不稳定性。p53通过调控细胞周期，触发细胞周期停滞、衰老或凋亡等过程，从而防止基因组进一步损伤。p53的功能依赖于其稳定性，而在正常情况下，p53蛋白的水平较低，这主要是由于MDM2泛素连接酶的作用，MDM2通过促进p53的降解来维持其低水平。然而，当细胞遭遇压力或基因组不稳定时，p53被激活并稳定，从而启动细胞的防御机制。TP53基因是最常见的突变基因之一，尤其在癌症中，其突变通常导致染色体不稳定，并与肿瘤的恶性程度和不良预后密切相关。目前关于非整倍体如何激活p53的机制，主要有两种假设。一种认为，非整倍体会引发S期的复制压力，导致DNA损伤，从而激活p53；另一种认为，错位的染色体会延长有丝分裂期，并通过“有丝分裂时钟”复合物激活p53，这一过程不依赖于DNA损伤。尽管已有大量研究表明非整倍体能激活p53，但这一过程的具体机制仍不完全明了。

此外，核膜（NE）的完整性在细胞分裂过程中也发挥着至关重要的作用。作为细胞核的保护屏障，核膜在细胞分裂时会解体，以便染色体能够正确分配，而在分裂结束后，核膜会重新形成。这一过程的顺利进行对于维持基因组的稳定性至关重要。核膜的破裂通常伴随DNA损伤，可能导致衰老或凋亡，尤其在癌细胞和微核现象中表现得尤为明显。因此，非整倍体不仅影响细胞内染色体的分布，还可能通过改变核膜的形态和机械性质，从而对基因组稳定性产生深远的影响。

近日，巴黎高科研究大学的Daniele Fachinetti和美国国立卫生研究院的Yekaterina A. Miroshnikova联合在Nature Cell Biology期刊上发表了题为Chromosome mis-segregation triggers cell cycle arrest through a mechanosensitive nuclear envelope checkpoint的文章。研究发现，非整倍体会导致核膜的机械特性发生变化，进而通过感应这些变化激活一个核膜检查点，促使细胞周期停滞。这一发现揭示了非整倍体引发的细胞内机械变化在防止细胞转化和癌症进展中的潜在作用。

为了深入探讨非整倍体（Aneuploidy）对细胞的影响，作者使用了一种可诱导的系统来迅速引发非整倍体，并分析其对细胞形态、功能和信号通路的影响。通过这一方法，作者发现非整倍体引发了几种显著的细胞变化。

首先，非整倍体与细胞核形态的改变密切相关。研究表明，非整倍体会导致核形态的畸变，特别是核膜的异常重组。这种核膜重建的异常与染色体分配错误直接相关。错位的染色体似乎能够通过某些信号机制影响核膜的重组过程，进而改变细胞的核形态。核膜的这种形态变化可能是细胞应对非整倍体的初步反应，为后续的基因组修复和细胞命运决定奠定了基础。

其次，作者发现非整倍体激活了多个关键的细胞信号通路，包括ATR（Ataxia Telangiectasia Mutated and Rad3-related kinase）、mTORC2和AKT通路。这些通路在细胞应对染色体不稳定时发挥了核心作用。特别是ATR通路，它在细胞遇到DNA损伤和复制压力时起作用，帮助细胞感知并修复DNA损伤。mTORC2和AKT通路则参与调节细胞生长、存活和代谢。在非整倍体的情况下，这些通路的过度激活可能是细胞应对基因组不稳定的反应之一，但也可能促进细胞的异常增殖和存活，从而进一步增加肿瘤发展的风险。

更为关键的是，非整倍体还引发了p53和p21的积累，这些是细胞周期调控和应激反应的关键标志。p53作为细胞应对DNA损伤的核心调节因子，其稳定性和激活对于维持基因组稳定性至关重要。在非整倍体的情况下，p53通路的激活导致细胞周期停滞，为细胞提供更多时间进行DNA修复或进入衰老状态。然而，研究还发现，尽管p53的激活在一定程度上保护了细胞免于进一步的基因组破坏，但这也可能导致细胞的永久性停滞或衰老，从而影响组织的正常功能。

在进一步的实验中，作者通过使用小分子抑制剂抑制ATR、mTORC2和AKT等信号通路的活性，发现这能够显著减少p53的激活，恢复正常的细胞周期。这一发现表明，这些信号通路在非整倍体引发的细胞反应中起着至关重要的作用。此外，当细胞的核膜形态恢复正常时，p53的积累和细胞周期停滞也显著减少，这进一步支持了核膜在调控细胞应答中的重要作用。

更进一步的实验表明，非整倍体不仅影响细胞周期，还会扰乱核层的正常组装。核层作为核膜的基础，在维持细胞核形态和稳定性方面起着关键作用。非整倍体引起的核膜异常组装表明，核膜的机械性质和蛋白质组成可能在细胞应对基因组不稳定的过程中发挥了重要作用。作者还发现，核膜破裂或形态异常与DNA损伤密切相关，可能通过机械应力激活不同的信号通路，从而影响细胞的命运决策。

综上所述，非整倍体引发的核膜形态变化通过ATR、mTORC2和AKT等信号通路激活了细胞的应激反应，并通过p53通路触发细胞周期停滞。恢复核膜形态或通过抑制特定信号通路，能够有效减轻非整倍体带来的负面影响，防止p53激活，从而保护基因组稳定性并维持正常的细胞功能。这一发现不仅丰富了我们对非整倍体机制的理解，也为癌症治疗中针对基因组不稳定性和细胞命运调控提供了新的研究方向。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41556-024-01565-x

制版人：十一

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