【4197】个性化新抗原免疫疗法为转移性结直肠癌患者带来新希望：GO-010研究揭示潜力与挑战

结直肠癌是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，尽管免疫治疗在某些亚组患者中表现出一定疗效，然而大部分结直肠癌患者对免疫治疗的反应较差，尤其是微卫星稳定型（MSS）结直肠癌患者。免疫检查点抑制剂等常规免疫疗法在这些患者中的效果并不显著。相较之下，免疫治疗的效果在微卫星不稳定型（MSI）结直肠癌患者中较为突出，但这部分患者仅占结直肠癌总患者的少数。因此，提高MSS患者对免疫治疗的反应，成为临床亟待解决的难题，个性化免疫治疗便成为了研究的重点方向。

GO-010是一项基于个性化新抗原靶向免疫治疗的临床研究，旨在评估这一免疫疗法在新诊断的转移性结直肠癌患者中的安全性和有效性。该研究设计为II期随机临床试验，患者被随机分配到免疫治疗组或对照组。免疫治疗组患者在标准治疗（如奥沙利铂和贝伐单抗）基础上，接受个性化的新抗原靶向免疫治疗（图1，2）。研究的主要终点是ctDNA减少，次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及免疫反应的评估。

免疫治疗方案采用了GRANITE公司开发的个性化新抗原靶向疫苗，包括GRT-C901（复制缺陷的猴腺病毒载体疫苗）和GRT-R902（自增强mRNA疫苗），两者联合使用，通过免疫启动-免疫增强的双重策略，以期增强治疗效果。

尽管GO-010试验的主要终点（ctDNA减少）未能取得预期的显著效果，但试验中的一些次要结果仍然提供了有价值的信息。首先，在所有患者中，免疫治疗组表现出了一定的无进展生存期（PFS）改善趋势，尽管该研究并未达到统计学上的显著性（HR = 0.73）（图3）。但在初期ctDNA较低的患者中，免疫治疗组的PFS改善趋势更为明显，部分患者的PFS显著延长（HR = 0.5）（图4）。这一结果表明，个性化免疫治疗可能在特定患者群体中具有潜力，尤其是在肿瘤负荷较低的患者中。

图3.主要终点结果。

此外，免疫反应的评估结果表明，在疫苗接种前，绝大多数患者在基础阶段并未显示出免疫反应，而在疫苗接种后，几乎所有患者都产生了免疫应答。这表明免疫治疗能够有效地激活患者的免疫系统，增强免疫反应，且免疫反应的强度与PFS之间存在一定的相关性。尽管如此，这一免疫反应与ctDNA的变化未能直接相关，这可能表明ctDNA作为免疫治疗效果的唯一标志物存在一定局限性。

关于安全性，GO-010研究结果显示，免疫治疗在维持治疗阶段表现出良好的耐受性，几乎没有发生严重的治疗相关不良事件（图5）。常见的不良反应包括轻度的疲劳等，这与免疫治疗中常见的不良反应一致。免疫治疗的副作用相对较轻，未见明显的免疫相关不良反应，如免疫介导的皮疹或肠道炎症等。总的来说，免疫治疗的安全性良好，且与先前的临床研究结果一致。

GO-010试验结果表明，个性化新抗原靶向免疫治疗在转移性结直肠癌治疗中展现出一定的潜力，尤其在肿瘤负荷较低的患者群体中。尽管未能在ctDNA减少这一主要终点上达到预期的显著效果，但PFS的改善趋势和免疫反应的增强为该治疗策略的应用提供了强有力的支持。该研究结果表明，个性化免疫治疗在特定临床情境下可能带来显著的生存获益，因此，未来应进一步探索更多适合的临床应用场景，例如早期免疫治疗或低肿瘤负荷患者，并开展更大规模的临床试验以验证其长期疗效。

此外，ctDNA作为免疫治疗效果评估标志物存在一定局限性，因此需要寻求更加精确的生物标志物来评估免疫治疗的效果。如何选择合适的临床设置和治疗时机，仍然需要进一步探讨。在未来的临床研究中，免疫反应与治疗效果之间的关系，尤其是在不同分子标志物和免疫机制下的反应，仍然是值得深入研究的方向。