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“项目评审意见下来了，其中两个意见还算比较中立友好，算A或B，而另外一个意见恰恰相反，存在很大的敌意，如果有26个档次可选的话，妥妥的是Z：肿瘤细胞衰老不是很好嘛？申请人完全不懂科研，所设计的课题很扯！。。。”
好友显得很是无奈。
那么，研究肿瘤细胞衰老真的很扯淡吗？
1. 什么是细胞衰老？
让我们先了解一下，什么是细胞衰老。细胞衰老是指细胞停止分裂增殖，并进入一种不可逆的生长停止状态，且不进入细胞死亡过程。它与细胞增殖是相反的一种细胞状态。细胞衰老是细胞生长周期中的一个自然过程，通常是细胞应对未修复的DNA损伤或其他细胞应激反应的一种机制。
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也就是说，细胞衰老不等于细胞死亡，虽然这两者最终都是实现细胞功能的终止，衰老的细胞虽不再发生有丝分裂，但其仍然保持着一定的细胞活性，能够分泌多种细胞因子、蛋白，这种现象即为大家所熟知的衰老相关分泌表型（SASP）[1]。
2. 肿瘤研究中，细胞衰老常见的研究对象是什么？
衰老相关分泌表型（SASP）在肿瘤中发挥着双重作用：抑制或促进肿瘤进展，这是我们非常熟悉的，那“细胞衰老”这中间的角色到底是什么大家了解过吗？直接揭晓吧，在肿瘤进展相关的研究中常见的，探讨的是基质细胞、免疫细胞衰老的作用及机制。
A．上皮细胞：一方面，上皮细胞的衰老是癌前病变的重要保护机制，可以阻止受损细胞的进一步恶性转化；另一方面，衰老的上皮细胞也可能通过SASP影响肿瘤微环境，促进癌细胞的侵袭和转移[2]。
B．成纤维细胞：肿瘤微环境中成纤维细胞为我们所熟知的CAFs，衰老成纤维细胞会通过SASP分泌大量的细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶，促进血管生成、肿瘤生长和转移[3]。
C．内皮细胞：内皮细胞构成血管内壁，暴露于独特的损伤刺激环境中[4]，如切应力、细胞因子等，其也会发生衰老。内皮细胞的衰老同样存在正反两面的作用，首先会影响血管的功能和结构，改变血管的稳态，影响肿瘤进展[5]；其次，内皮细胞衰老也可能促进新生血管的形成，为肿瘤提供更多的营养和氧气[6]。
D．免疫细胞: 衰老的免疫细胞会失去杀伤肿瘤细胞的能力，并可能被肿瘤细胞重新编程为支持肿瘤的细胞类型。类似的，T细胞、NK、巨噬、DC等的衰老可以削弱机体的抗肿瘤免疫反应，导致免疫逃逸和肿瘤进展[7]。
E．平滑肌细胞：平滑肌细胞与肿瘤迁移、侵袭相关。衰老的平滑肌细胞可通过分泌炎性介质以及MMP1、MMP3、 MMP13等基质蛋白酶来改变局部环境，影响肿瘤细胞的生物学行为[8]。
那么研究肿瘤细胞衰老是无稽之谈吗？
3. 肿瘤细胞衰老
细胞衰老不等于细胞死亡，虽认为肿瘤细胞已经失去衰老的表型，但很明显的是，临床上放、化疗等治疗方式很容易诱导肿瘤细胞的衰老（治疗诱导的衰老）[9]，这也让人联想到临床患者应对治疗的异质性，存在不同的应答率以及会发生耐药及复发的可能。
肿瘤细胞衰老一定程度上有抑制肿瘤的作用，这一过程对肿瘤治疗具有正面作用，有助于减少肿瘤细胞的数量。肿瘤细胞的衰老能够缓解对治疗耐药的肿瘤细胞的压力，并防止这些细胞迅速适应和逃避药物作用；然而更值得注意的是，衰老细胞的长期存在和累积也可能促进肿瘤的进展[10]。
衰老肿瘤细胞SASP会持续分泌多种炎症因子、蛋白酶、生长因子等（IL-6、IL-8、MMPs、VEGF），加剧组织的炎症微环境，为肿瘤发生创造一个有利的条件，促进肿瘤细胞的多种恶性表型。如IL-6和IL-8能够通过自分泌和旁分泌方式激活癌细胞的生长因子信号通路，进一步促进癌细胞的增殖和抗凋亡。MMPs能够分解细胞外基质，降低组织屏障，从而增强癌细胞的迁移和浸润能力。此外，SASP相关的一些免疫调节因子或蛋白，一方面改变免疫细胞的功能，加剧肿瘤细胞免疫逃逸，另一方面能影响肿瘤细胞的代谢或基因表达模式，促进肿瘤放化疗及靶向治疗的耐药性[11]。
肿瘤细胞衰老在抑制和促进肿瘤进展方面的发挥双重作用，所以，肿瘤细胞的衰老是肿瘤研究中的一个复杂现象，更是一个重要的科学问题。研究肿瘤细胞衰老对理解肿瘤的发生、发展和复发具有重要的临床意义。深入分析细胞衰老的双重作用，并开发相应的治法，为肿瘤患者临床疗法提供新的策略。
数十亿年进化而来的有机体，其基本构成单位的故事绝对不是单一的，很多设想都有可能存在。提升科研思维，让科研回归“科研”本身！
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Ref：
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Han J, Elisseeff J H, et al. The senescence-associated secretory phenotype and
its physiological and pathological implications[J]. Nature Reviews Molecular
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