Science丨Treg细胞在感染期间维持免疫耐受的机制

调节性 T 细胞（CD4+ Foxp3+ regulatory T  Treg）在维持免疫耐受和防止自身免疫性疾病方面发挥关键作用。T 细胞的特异性识别主要依赖于 T 细胞受体（TCR）与主要组织相容性复合体（MHC）结合的抗原肽（pMHC）复合物。在感染环境下，T 细胞可能因炎症信号和自身抗原暴露的增加而错误激活，进而引发自身免疫反应。为了解决这一问题，Treg 细胞可能在感染过程中扮演选择性调节的角色，以防止自身反应性 T 细胞的异常激活。然而在感染过程中，Treg 细胞如何在允许对病原体的免疫应答的同时抑制自身反应性 T 细胞（CD4+ conventional T  Tconv）的激活，仍不完全清楚。

今日来自芝加哥大学的Peter A. Savage 团队在Science 上发表题为Regulatory T cells constrain T cells of shared specificity to enforce tolerance during infection 的文章。本研究揭示了Treg通过特异性约束共享抗原特异性的效应性 T 细胞（Tconv），在感染期间维持免疫耐受，同时允许对病原体的有效免疫应答，从而实现自身-非自身免疫鉴别。

为了探究 Treg 细胞是否通过局部调控机制影响 Tconv 细胞的活化，作者构建了 MJ23 转基因小鼠（MJ23tg），并通过 T 细胞移植实验 将MJ23 Tconv 细胞移植至雄性小鼠体内。随后，采用多重共聚焦成像观察 Treg 细胞在前列腺引流淋巴结（pLN）内的局部分布情况。作者观察到 MJ23 Tconv 细胞进入 pLN 后，会触发 Treg 细胞的局部富集，形成微结构域（micro-domains）。这些微结构域显著限制了 Tconv 细胞的激活和效应功能。

为了研究 Treg 细胞在调控 Tconv 细胞中的特异性作用，作者使用 Foxp3DTR-EGFP 标记的 MJ23 Treg 细胞，并通过白喉毒素选择性耗竭 Treg 细胞，以观察其对 Tconv 细胞激活的影响。实验结果发现在 Treg 细胞被耗竭的情况下，Tconv 细胞表现出显著增强的增殖和效应功能。说明 Treg 细胞依赖 TCR 识别 pMHC 以维持免疫耐受，表明其抑制机制依赖于特定 TCR 信号的调节。

为了进一步研究 Treg 细胞的特异性选择，作者利用 CRISPR-Cas9 技术构建 Tcaf3(exon5)flox 小鼠，并与 Foxn1-Cre+ 小鼠 交配，选择性删除胸腺上皮细胞中的 Tcaf3 基因，以影响 C4/I-Ab 特异性 Treg 细胞的胸腺选择。实验发现在 C4ΔTEC 小鼠（Tcaf3 缺失的 Foxn1-Cre+ 小鼠）中，C4 特异性 Treg 细胞的生成受损，而 Tconv 细胞仍可正常发育并进入外周。这表明 Treg 细胞的生成依赖于胸腺中的自身抗原呈递，而 Tconv 细胞的发育更具适应性。

为了评估 Treg 细胞如何通过空间定位限制 Tconv 细胞的响应，作者采用流式细胞术分析 T 细胞表面标志物（PD-1、Ki67、Foxp3 等）和细胞因子的表达水平，以评估 Treg 细胞对 Tconv 细胞的调节作用。发现 Treg 细胞更倾向于在前列腺引流淋巴结（pLN） 聚集在活化的 Tconv 细胞周围，形成空间屏障，从而抑制 Tconv 细胞的扩增和功能化。

为了进一步探讨 Treg 细胞的功能，作者在 Foxp3DTR-EGFP 小鼠中使用白喉毒素选择性去除 Treg 细胞，以观察其对 Tconv 细胞激活的影响。实验结果发现在 Treg 细胞耗竭模型中，MJ23 Tconv 细胞在 pLN 中显著增殖，并表现出更强的免疫激活状态。这说明 Treg 细胞在免疫耐受中的关键作用，其缺失会导致自身反应性 Tconv 细胞异常扩增并可能引发自身免疫反应。

本研究通过基因工程小鼠模型和T 细胞追踪实验，揭示了Treg 细胞如何通过空间限制和 TCR 依赖性机制调控 Tconv 细胞的活化，从而维持免疫耐受。这些发现对理解自身免疫病和免疫调节策略具有重要意义。

原文链接：http://doi.org/10.1126/science.adk3248

制版人： 十一

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