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畅销 1300 亿,却有 45 万人因此丧命:一片药背后的营销帝国

丁香园  · 医学  · 1 月前
什么样的药,既让一家药企迅速获利百亿,又让它坐上被告席?


Mallinckrodt 在 6 年里凭借阿片类药物,销售额达到 180 亿美元(约 130亿人民币,换算成 100 元面值的人民币,需要出动 186 辆东风渣土车才能全部拉走。


与此同时,Mallinckrodt 也因此被指控「促成 45 万人丧命」。


近日,BMJ 报道,有学者对其近 900 份内部文件进行了分析、并将结果公开。由此,人们得以窥见,一个药企如何收买医生、甚至试图通过学术权威影响整个医学领域。


图源:BMJ


收买医生,卖出 289 亿片药


阿片类药物由于起效快、作用强、没有封顶效应,在镇痛治疗中占有非常重要的地位,在一些临床场景下,是处理中重度疼痛急性疼痛患者较常用的药物。


在美国,生产、销售阿片类药物的企业不止一家,但 Mallinckrodt 却成为其中佼佼者,销售额占整个市场的 40%,位列第一。


Mallinckrodt 是如何做到的?


Mallinckrodt 旗下标志性的阿片类药物为 30 毫克羟考酮片剂以及 EXALGO(主要成分为氢吗啡酮)。在药品上市之初,Mallinckrodt 采取跟众多竞争企业类似的策略:持续收买医生。


根据《华盛顿邮报》报道:「Mallinckrodt 培养了数百名『可靠的』医生,开出源源不断的阿片类药物处方。」除此之外,相关文件记录,2008 年至 2015 年间,Mallinckrodt 对处方人员、经销商或药房的访问记录高达 100 多万次。


逐渐的,阿片类药物的市场供应开始脱离监管,更多的出现在了临床处方场景之外。

在南佛罗里达州,坐落着众多的小诊所,在这里无需进行医学评估,就可以购买到大量阿片类药物。人们蜂拥而至,排队排到诊所外的停车场。相关报告显示:2008 年至 2012 年,Mallinckrodt 近一半的羟考酮片剂流经该州的药店或医生办公室。


南佛罗里达州、人们不通过处方即可购买阿片类药物的诊所,图源:参考资料

根据美国缉毒局(DEA)公布的数据,从 2006 年到 2012 年,约 760 亿片阿片类药物被生产和运输。其中,Mallinckrodt 的子公司 SpecGx 供应了 289 亿片羟考酮药片,平均每个美国人超过 80 片。


以 Mallinckrodt 为代表的数家药企,依靠阿片类药物赚得盆满钵满。而本是临床止痛的有效药物,最终走向了滥用。


根据 NEJM 的一项研究,2007 年的一个月内,全美约 520 万 12 岁以上的人群非医疗使用处方止痛药。全美的阿片类药物滥用危机多次发生。10 年间,处方阿片类药物过量致死人数增加了三倍多,超过 45 万人因为滥用阿片类药物丧命。


美国的三次阿片类危机

图源:HHS



刻意拉拢权威,曲解医学概念


面对阿片滥用危机,美国食品和药品监督管理局(FDA)早在 2009 年就发布了相关警告和担忧,开始要求阿片类药物生产商制定和实施风险评估和缓解策略,对医生、药剂师、护士、患者等相关人员开展教育计划,使之充分了解阿片类药物的益处和风险。


为了响应 FDA 的要求,Mallinckrodt 推出了一项医学继续教育(CME)课程,名为「补救措施:关注阿片类药物的耐受性」。最初,Mallinckrodt 在该项 CME 课程上花费了约 250 万美元,目标对 10,000 名临床医生进行阿片类药物处方安全方面的教育。随后,该计划纳入教育的医生人数不断扩大。


一名美国药剂师在当地药店开出 Mallinckrodt 生产的盐酸羟考酮(30mg)药片


在一份项目总结中,某位 Mallinckrodt 监管专家认为该 CME 课程具有诸多优势:「既能教医生如何使用更高剂量的长效阿片类药物,又能强调我们是一家关注阿片类药物处方安全的公司,从而增加在 FDA 面前的可信度......」


但在其他被强制公布的 Mallinckrodt 内部文件中,学者们发现了端倪:在相关的医生教育幻灯片中,Mallinckrodt 仔细的限制和淡化了『成瘾』这个词,并试图混淆误用、滥用和过量服用,引发争议。


实际上,在全美阿片类药物滥用危机中,有不少医生持续提出了对药物成瘾的担忧。越来越多的一线处方人员开始担心:高剂量阿片类药物的药效太强,并且患者正在经历戒断反应,这很容易被解读为不良事件。


对应的,Mallinckrodt 提出「伪成瘾」一词,并通过多位权威进行宣传:患者对于更高剂量的需求与成瘾是不同的,阿片类药物在适当的开给没有成瘾史的慢性疼痛患者时,很少会导致真正的成瘾。


一位研究制药企业的营销策略近 30 年的药理学和生理学教授却并不赞同:「创造『伪成瘾』一词并曲解『耐受性』和『依赖性』等术语,很大程度上分散了一线临床医生、尤其没有疼痛医学系统性训练背景医生的注意力,让他们无法注意到自己的患者已经成瘾。

Mallinckrodt 还提出「疼痛慢性化的预防」,倡导使用阿片类药物「预防疼痛」:慢性疼痛的预防,可能会消除阿片类药物的长期暴露,从而在整体层面减少药物滥用。

但一位长期研究阿片类药物和慢性疼痛的麻醉科医师认为:「几乎没有可靠的研究证据可以证明,在治疗急性疼痛时存在任何预防策略,可以防止疼痛演变为慢性疼痛。」


Mallinckrodt 生产的标志性天蓝色阿片类药物,图源:参考资料


学者们分析近 900 份内部文件后发现,Mallinckrodt 的上述行为并不是偶然:长期以来,Mallinckrodt 都在收买多位医学专家,通过设计研究、代写医学期刊文章和编写 CME 课程等方式曲解、甚至编造多个医学概念。


以 Mallinckrodt 聘请的课程联合主席 Charles Argoff 为例:他担任《国际疼痛杂志》、《临床疼痛杂志》等多本国际期刊的编委。根据本次 BMJ 公布的学者研究结果:Charles Argoff 在发表 130 多篇领域论文的同时,连续 10 年、每年从阿片类药物制造商获得约 20 万美元的报酬。


有资料记载了这样一场会议:Mallinckrodt 召集了 14 位医学专家,聚在一起撰写有关「急性疼痛管理中未满足的需求」的科学文章。该小组提出了包括「伪成瘾」在内的,至少 12 个涉嫌混淆视听的医学概念。



判赔 17 亿,杯水车薪


从收买医生和学术权威,到曲解、甚至编造医学概念,Mallinckrodt 持续盈利。相关文件显示,截止 2017 年 2 月,该企业的 CME 课程计划已经覆盖了 88,316 名处方医生。同年(2017 年),该企业的阿片类药物净销售额为 32 亿美元,其中 90% 来自美国医疗保健系统。


同在这一年,13 家阿片类制药公司被指控引发阿片滥用危机。Mallinckrodt 也在其中,并被指控为美国处方阿片类药物羟考酮过量处方丑闻的主要参与者,面临上百起诉讼。


2018 年,Mallinckrodt 被前佛罗里达州总检察长起诉,相关方表示:「阿片类药物危机每天导致 15 名佛罗里达人死亡。这些阿片类药物制造商在营销这些高度成瘾、有时甚至致命风险的药物时欺骗了公众。


最终,Mallinckrodt 因「为了提高销量而采取误导性和欺骗性营销手段」而被勒令赔付 17 亿美元。但此后,Mallinckrodt 两次申请破产,暂时未完全履行相关赔偿协议。


图源:美国加利福尼亚州司法部


在赔款之外,Mallinckrodt 还被法院强制公布 130 多万份内部文件。其中部分文件就是本次学者们在 BMJ 发表分析结果的材料来源。至今,众多学者仍在分析这些内部文件,研究其如何通过收买学术权威影响医学意见、误导临床一线医生们。


乔治城大学医学中心药理学和生理学系教授认为,阿片类药物制药商们带来的致命后果是长期的:「在他们无处不在的营销策略,不仅会影响患者和医生之间的对话,还会影响医学院学生和教师之间的对话;每过一段时间,行业流行的观点可能就会变成医学生认识中的『金科玉律』。


数年间,一系列阿片类药物制造商因引发阿片滥用危机、相继被起诉和处罚。

但也有专家认为,这些诉讼不太可能减少危害、遏制企业不当行为或改善公共卫生:「制药巨头只是受到了轻微处罚,这些赔偿协议也并非旨在有效改善治疗机会、或采取其他措施减少过量用药死亡,只是每个人都应该对这场危机及其带来的影响有所认识。」


致谢:本文经 丁香园社区版主、循上鹏瑞利医院疼痛与生命质量管理中心负责人 耿泽阳 专业审核


审核观点

疼痛,是患者就医的最常见主诉,亦是五大生命体征中评价生命质量水平的关键指标。


缓解痛苦的需求是医学诞生的主要原因之一。


当今,在临床工作中,大量患者以急性疼痛为主诉在急诊就医,为快速高效缓解患者痛苦,急诊医师可能选用阿片类药物实施治疗。


由于其安全性和有效性在长期的临床实践中得以反复验证,一些药理学家赞叹「阿片是上帝赐予人类的礼物」。


作为临床诊疗的一项中性的工具,阿片类药物在正确与错误的观念指导下的应用也有两副面孔,既有令患者获益的天使面孔,也存在令患者万劫不复的恶魔面孔。


而呈现出哪副面孔,并不取决于工具本身,工具的应用者责任重大。


从本篇报道中,我们可以清晰地认识到,一旦学术的纯洁性受到侵染,一旦临床实践指南共识任由外力摆布,将造成广泛而灾难性的后果。


这记警钟,也为大洋彼岸的我们而鸣。


本文作者、策划:sysoon | 监制:gyouza、carollero
题图来源:参考资料 1、9
参考资料:
[1]https://www.bmj.com/content/385/bmj.q1208
[2]https://www.cambridge.org/core/journals/journal-of-law-medicine-and-ethics/article/diverting-data-and-drugs-a-narrative-review-of-the-mallinckrodt-documents/53CF10ED7973D546B74A91547870E962
[3]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp0908913
[4]https://www.fda.gov/drugs/information-drug-class/timeline-selected-fda-activities-and-significant-events-addressing-substance-use-and-overdose
[5]https://en.wikipedia.org/wiki/Mallinckrodt
[6]https://www.tampabay.com/florida-politics/buzz/2020/02/25/drugmaker-mallinckrodt-reaches-16b-opioid-settlement-with-florida-other-states/
[7]https://www.justice.gov/opa/pr/mallinckrodt-agrees-pay-260-million-settle-lawsuits-alleging-underpayments-medicaid-drug
[8]https://www.npr.org/2023/07/27/1190603580/drug-maker-mallinckrodt-aims-to-avoid-paying-an-opioid-settlement-to-victims
[9]https://www.reuters.com/markets/deals/drugmaker-mallinckrodt-emerges-bankruptcy-2023-11-14/

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