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200年历史的古老反应,又有新发现,登上顶刊!

高分子科学前沿  · 化学  · 1 月前
卤仿反应是已知最古老的合成有机反应之一,于1822年首次被发现。甲基酮向羧酸的转化是在温和的条件下进行的,因此它已成为制备羧酸的一种可靠方法,用于合成药剂、天然产物、香料,以及用于生物质的增殖。甲基酮的彻底卤化反应产生了一个好的离去基团,随后氢氧根离子的攻击会引起C-C键的断裂。该反应的副产物是卤仿CHX3。碘仿的难溶性使得该反应被用作甲基酮存在的指示剂。1944年,人们发现如果在甲醇中进行反应,这种方法也适用于甲酯的制备。从那时起,这一反应已被应用于天然产物的合成。然而,卤仿反应在合成更复杂的酯类方面还没有成功的例子。这是由于在制备酯时需要使用溶剂级别的醇,考虑到成本和实用性,这限制了可以制备的酯的范围。而伯、仲、叔酰胺都是用稍微过量的氨或相关胺从甲基酮制得。目前,化学计量的醇在酯合成中的作用仍然不清楚。
在该工作中,来自英国布里斯托大学的Alastair J. J. Lennox教授团队发展了一种通用的酯形成的卤仿偶联反应,该反应仅需要使用一个当量的醇。该工作以题为“A Stoichiometric Haloform Coupling for Ester Synthesis with Secondary Alcohols”发表在《Angew. Chem. Int. Ed.》上。

图1. 反应示意图

【反应条件的确立】

作者首先探索了苯乙酮和三种简单醇的经典条件。虽然获得了甲酯的定量产率,但用甲醇代替乙醇会导致产率显著下降,异丙醇的影响更为明显。这些实验显示了不同醇之间反应性的差异以及仲醇带来的特殊挑战。作者选择首先优化仲醇与苯甲醇的化学计量反应。为了避免竞争性羧酸形成,优化重点是寻找合适的无水试剂。在t-BuOH中使用碘和t-BuOK是传统的用于甲基酮合成羧酸的条件。然而,尽管使用了3当量的苯甲醇,在这种情况下只得到了低收率的酯。因此,研究人员调查了一系列有机碱,以及各种溶剂、等价物和温度,最终发现使用碘作为氧化剂,DBU作为碱,在DCM溶剂中仅需使用1当量的苯甲醇即可使酯的收率达到96%。

图2. 反应条件筛选

【伯醇的适用范围】

随后作者探讨了卤仿与伯醇反应的范围。电中性(3a, 3b, 3e),缺电子(3c)以及富电子(3d)伯苄醇均可以成功偶联。脂肪族伯醇(3f-h)和N-及O-杂环醇(3i-j)也能耐受。除了使用缺电子的硝基苯乙酮外,作者还使用了一种具有位阻的富电子苯乙酮(3k),这些醇也都可以发生酯化。最后,作者发现α,β-不饱和甲基酮(3l-m)也是合适的底物。

图3. 伯醇筛选

【机理探索】

仲醇在卤仿反应中的使用极为有限,至今没有相关例子的报道。在优化后的反应条件下,仲苯甲醇的酯收率为32%。改变反应温度和浓度,控制1a和4a的加成速率对产率影响不大。因此,为了了解这一缺陷并建立适合仲醇化学计量偶联的条件,坐着进行了一系列的机理实验。

为了定量评估伯醇(2a)和仲醇(4a)之间的反应性差异,作者在2a和4a之间进行了竞争实验。观察到两种产物(3a: 5a)之间的比例为46:1,该结果进一步证实了两种醇之间的反应性差异。使用6a代替1a可以直接比较取代步骤的相对速率。对于伯醇2a,反应在20秒内完成。仲醇4a反应要慢得多。然而,虽然4a反应比2a反应慢,但两种反应都达到了完全转化,并且各自的产物收率一样高。这表明,虽然位阻影响取代速率,但取代步骤并不是限制产率的因素。

作者测量了在优化的伯醇条件下与产率较低的仲醇4a的反应动力学。苯乙酮a反应迅速,完全消耗。碘苯乙酮7a仅在极低浓度下被观察到,表明后续反应迅速。二碘苯乙酮8a迅速形成,具有高浓度,缓慢消耗。三碘苯乙酮a在反应开始时也迅速生成,但数量少得多,然后缓慢衰变。虽然酯5a在整个反应过程中稳定生成,但其生成速率随着转化而降低。因此,尽管有大量的中间体和醇残留,反应速率仍在减慢。当反应中不含醇时,a反应达到平衡,二碘8a为主,三碘9a为辅。在伯醇2a的反应中,由于酯3a的形成要快得多,所以中间产物的浓度都不高。

作者通过实验确定了苯乙酮1a衰变的速率常数。同时,1H NMR分析表明DBU和碘形成强加合物。最后,由于仲醇4a的质量平衡始终低于100%,作者提出反应性碘化中间体的分解途径可能是占主导。作者首先利用无醇反应的数据优化了基本步骤的速率常数,并通过实验得到了一组单一的速率常数。基于以上分析和计算,作者认为DBU·HI是用DBU·I2碘化苯乙酮的副产物。随着DBU·HI的形成,三碘9a脱碘至二碘8a,并与9a被仲醇4a-5a取代竞争。这个问题只在仲醇中存在。因此,作者推断,增加碘和/或DBU的浓度会使平衡偏向于三碘物种9a,从而有助于取代反应胜过逆脱碘反应。

当碘浓度增加一倍时,形成了微量的酯5a,同时大量的醇氧化为相应的酮。DBU浓度增加一倍也不会提高产量,因为生成了更多的羧酸。当增加这两种物质的浓度时,可以观察到产量显著增加。羧酸仍然是唯一的主要副产物,但可以通过添加分子筛来消除。在该条件下,1小时内即可使产率提高。如果在反应混合物中加入DBU·HI,由于平衡的移动,将观察到反应的衰减。

图4. 机理研究

【仲醇底物的适用性】

在新的反应条件下,在1a与4a的偶联过程中测试的大多数官能团(包括脂肪族烯烃、腈和氯化物、缺电子的芳烃、醛和炔)对反应产率几乎没有影响,而且它们本身对反应条件稳定。耐受性较差的是易受碘化(末端炔、酮和富电子芳烃)、氧化(胺)或竞争性亲核试剂(脂肪胺和醇)的影响。

富电子和缺电子乙酰氨基酮可以成功偶联,N-杂环甲基酮也可以成功偶联。虽然对伯醇的邻甲基取代是可以容忍的,但对仲醇只有甲基取代是可行的,这反映了更具挑战性的空间环境。缺电子和富电子的苯甲醇也是耐受的,具有(双)邻位取代的位阻醇和二苯甲醇都是耐受的。扩展偶联物和双环苯甲醇偶联可以得到较高的产率。此外,还测试了脂肪族仲醇,并发现这类醇可也顺利进行。

图5. 仲醇底物的适用性

总结,这篇论文介绍了一种通用的卤仿反应,用于合成酯,可以使用等量的仲醇或伯醇。优化后的反应条件使得可以直接构建结构复杂的酯,扩展了卤仿反应的应用范围。通过详细的动力学建模研究,揭示了关键中间体的形成平衡,为优化工作提供了重要见解。

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来源:高分子科学前沿
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