华中师范大学，最新Nature大子刊

手性大环在药物化学、天然产物、不对称催化和材料科学中有着重要应用，如万古霉素等抗生素就包含手性大环结构（图1a）。尽管手性大环很重要，但它们的合成，特别是通过不对称催化，面临着较大的挑战，主要是因为需要解决正确的三维键合和潜在的聚合问题。现有的合成方法包括线性底物的分子内不对称环化和外消旋大环的催化分解（图1b），但这些方法通常合成过程繁琐，结构多样性有限。近期，双分子催化环化反应为手性大环的催化不对称合成提供了新的思路，尽管大部分研究集中在中心和面手性大环的合成。因此，开发灵活的策略来合成轴向手性的手性大环，具有重要意义，将推动药物发现和材料科学的发展。

在此，华中师范大学的陆良秋教授、肖文精教授和张之涵研究员受到非核糖体环肽生物合成的启发，提出了一种催化金属偶极传递策略，用于构建轴向手性的大环内酯。该方法通过在二芳基内酯中逐步释放应变和由π-烯基-Pd偶极体介导的动态动力学分解，实现了简洁的对映选择性合成。该策略在温和条件下对中环和大环体系具有广泛的适用性。通过在中环形成和后续的大环化过程中建立立体化学控制，这一策略克服了传统方法在生成轴向手性方面的局限性，同时拓展了过渡金属催化的不对称环化方法。相关成果以“Enantioselective macrocyclization via catalytic metallic dipole relay”为题发表在《Nature Catalysis》上，曲宝乐和肖萌为共同第一作者。

设计计划

作者设计了一种仿生路线，利用π-烯基-Pd偶极体催化合成轴向手性的20元大环内酯（图1e）。首先，烯基叔丁基碳酸酯与Pd(0)催化剂反应，生成第一个π-烯基-Pd偶极体。接着，二芳基内酯与该偶极体反应，形成第二个π-烯基-Pd偶极体，并驱动动态动力学分解，促进环化反应生成10元内酯。随后，10元内酯与Pd(0)催化剂反应，形成第三个π-烯基-Pd偶极体，再与内酯反应生成20元大环内酯。该方法不仅高效且选择性强，还为生成结构多样的大环提供了新的思路。总体而言，π-烯基-Pd偶极体传递过程通过逐步释放应变驱动反应，同时在Pd催化下实现轴向手性二芳基的立体控制。

图1：手性大环的合成计划

PD催化的不对称（6+4）环化

为了优化手性10元内酯的合成条件，作者首先使用Trost配体L1进行Pd催化的(6+4)环化反应，得到中等对映选择性的产物（图2a）。使用Ma配体L2后，产率和对映选择性显著提高，分别达到95%和84%。进一步优化条件后，在15°C、24小时下使用L4配体，在甲苯中反应，获得83%的产率和90%的对映体过量。随后，作者研究了不同取代基的二芳基内酯反应，得到的手性内酯产率为57%-83%，对映选择性为90%-91%。作者还探讨了β-萘醇基团的不同取代基，成功获得了结构多样的手性内酯，产率为68%-91%，对映选择性为87%-92%。此外，溴、烯烃等功能基团也成功引入，具有良好的产率和对映选择性。

图2：PD-催化不对称（6+4）环化的结果

PD催化的不对称（10+10）环化

在前述成功的基础上，作者验证了Pd催化的(10+10)环化反应合成手性20元大环内酯的可行性。优化条件下，手性10元内酯3a在30°C、1,4-二氧烷中反应4小时，可高效合成20元大环内酯4a，产率为93%，对映选择性为99%，对映体比为10:1（图3a）。该方法适用于不同的10元内酯，且产率和对映选择性均较高。作者还实现了连续的(6+4)和(10+10)环化反应，简化了步骤并获得了高产率和优异的对映选择性。对照实验（图3b）表明，使用手性配体和外消旋配体进行(10+10)环化时，产物的生成量较低，且发生了动力学分解，手性配体的影响显著。动力学研究（图3c）表明，(10+10)环化反应遵循一阶动力学，主要由单个金属偶极体与底物反应，这表明金属偶极体可以被更具亲电性的试剂捕获，或与10元内酯反应，构建更多的大环骨架。

图3：具有代表性的手性20元的大环和机理研究

PD催化不对称（10+X）环化

为了验证其他亲电受体的应用，作者选择了氮烯和光生酮烯作为反应伙伴。在Pd催化下，10元内酯3a与氮烯5反应，顺利得到14元大环产物6a，产率为67%，对映选择性为92%，对映体比大于19:1（图4a）。该方法也适用于其他10元内酯与氮烯的反应，产率为58%–78%，对映选择性为87%–92%。当氮烯替换为α-二氮酮7时，发生了(10+2+2)环化反应，得到14元大环产物8a–8d，产率为75%–84%，对映选择性为87%–92%。此外，使用乙烯基环丙烷参与Pd催化的偶极体环化时，意外得到15元大环产物11a–11f，产率为62%–79%，对映选择性为89%–93%，对映体比大于19:1。15元大环内酯部分通过开环反应得到11g，产率为87%，对映选择性为91%。这些结果证明了该方法的广泛适用性和高反应性（图4a）。

图4：其他手性大环的代表性结果

对映体和化学选择性的起源

在Pd催化的非对称偶极体环化反应的基础上，作者通过DFT计算研究了反应机制及选择性的来源。计算显示，烯基-Pd偶极体与二芳基内酯的加成-消除过程生成中间体B，随后生成3a，且R配置的产物能量障碍低于S配置，符合实验结果（图5a）。作者还比较了起始物1a和大环产物4a、6a、8a的几何结构，发现大环产物的酯基与芳基之间的二面角较小，有利于共轭作用，帮助释放应变，推动反应（图5b）。进一步计算了不同溶剂下的能量轮廓，结果表明在1,4-二氧烷中(10+10)环化能量障碍较低，而在DCM中更倾向于(10+4)环化（图5c）。这些计算结果与实验观察一致，表明8a的生成更有利，支持了金属偶极体传递过程的机制。

图5：DFT计算研究和对照实验

小结

本文成功开发了一种催化金属偶极体传递策略，用于生物启发的对映选择性大环化合成。该策略利用一系列原位生成的π-烯基-Pd偶极体作为控制手段，高效选择性地合成了14、15和20元轴向手性大环产物。通过实验观察和DFT计算，作者发现轴向扭转的二芳基内酯的逐步应变释放是推动金属偶极体传递过程的关键驱动力。外消旋二芳基内酯的动态动力学分解促使轴向手性中环的形成，为后续大环化合成提供了高对映选择性基础。这项研究为通过催化不对称钯催化的偶极体传递方法合成轴向手性大环提供了独特的仿生策略。