中南大学湘雅医院肿瘤化疗科主任
主任医师，教授，博士生导师
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会精准医疗专业委员会副主任委员
中华医学会食管癌专委会常委
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌专家委员会常委
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会常委
中国抗癌协会肿瘤化疗热灌注专业委员会常委
中华医学会肿瘤内科专家委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专家委员会委员
中国医师协会内科医师分会委员
中华医学会胰腺肿瘤学组委员
湖南省医学会恶性肿瘤精准诊疗学组组长
湖南省医学会肿瘤专业委员会胸部肿瘤内科学组副组长
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
湖南省抗癌协会肿瘤协作专委会候任主任委员
近10年先后获得国家重大科技专项子项目、国家自然科学基金面上项目、湖南省重点研发计划应用
基础研究专项等各项科研项目资助16项
在Lancet、British Medical Journal、Hepatology、 Advanced Science、European Journal Of Cancer、Cancer Letters等杂志发表SCI论文36篇
获湖南省科技进步三等奖和湖南省卫生厅科技进步二等奖各1项
Q1：CLDN18.2成为胃癌治疗靶点的科学依据是什么？作为全球及中国首个且目前唯一获批的靶向CLDN18.2嵌合lgG1单克隆抗体药物，佐妥昔单抗的研发背后有哪些关键科学发现？
CLDN18.2是紧密连接蛋白（Claudins）家族的重要成员，其主要功能是维持细胞间屏障的完整性和选择通透性[1]。在正常生理状态下，CLDN18.2仅在胃黏膜分化的上皮细胞中表达，且因细胞极性限制，其抗原表位被细胞间的紧密连接复合物隐藏，无法被免疫系统识别。然而，在胃癌中，肿瘤细胞的极性破坏和结构丧失导致CLDN18.2异常暴露于癌细胞表面，从而更容易与抗体结合并发挥作用[2]。且早期研究发现，CLDN18.2的表达与胃癌的侵袭性及不良预后密切相关，其在胃癌中的阳性率高达38%[3,4]，这使得CLDN18.2成为胃癌理想的肿瘤特异性靶点。
佐妥昔单抗的研发源于对这一靶点的深度探索。作为全球及中国首个且目前唯一获批的靶向CLDN18.2嵌合lgG1单克隆抗体，佐妥昔单抗通过与肿瘤细胞表面的CLDN18.2特异性结合，激活细胞内外的免疫效应分子，进而激活抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒性作用（CDC），这两种机制协同作用，共同发挥抗肿瘤作用[5]。
佐妥昔单抗的首次人体I期剂量递增研究纳入了15例晚期胃癌患者，旨在评估其安全性和耐受性，并确定佐妥昔单抗的最大耐受剂量和推荐的II期研究剂量。研究结果证实，佐妥昔单抗在整个剂量范围内（33~1000 mg/m2）耐受性均良好，且未观察到剂量限制性毒性，支持其在晚期胃癌患者中进一步评估[2]。
II期FAST研究显示，与单纯EOX化疗（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）相比，佐妥昔单抗联合EOX化疗在CLDN18.2表达的晚期胃/胃食管交界处腺癌和食管腺癌患者中显著改善了总体人群的中位无进展生存期（mPFS：7.5个月；HR=0.44；P<0.0005）和中位总生存期（mOS：13.0个月；HR=0.55；P<0.0005），且安全性可控。尤其是当70%以上的肿瘤细胞表现出中等到强的CLDN18.2表达时，PFS获益更为显著，这表明CLDN18.2的表达水平可能与佐妥昔单抗的疗效之间存在相关性[6]。
此外，II期、多队列ILUSTRO研究证实了佐妥昔单抗联合mFOLFOX6（一种包括奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶的联合化疗方案）在初治CLDN18.2阳性的晚期胃/胃食管交界处腺癌患者中的优异疗效，客观缓解率（ORR）为71.4%，mPFS为17.8个月[7]。这些研究发现为佐妥昔单抗进入大型III期临床试验奠定了重要基础。
Q2：佐妥昔单抗在其III期关键临床试验中取得了哪些突破性成果？这些成果如何改变胃癌治疗格局？
佐妥昔单抗的两项关键全球、多中心的III期临床研究SPOTLIGHT研究和GLOW研究全文于2023年分别发表于国际权威期刊The Lancet和Nature Medicine。
其中，SPOTLIGHT研究纳入全球215个中心的565例初治CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者，旨在评估佐妥昔单抗联合mFOLFOX6在这类患者一线治疗中的疗效和安全性。研究结果显示，与安慰剂组相比，佐妥昔单抗组的mPFS显著延长（10.6个月 vs 8.7个月；HR=0.75；P=0.0066），疾病进展或死亡风险降低25%；mOS也显著延长（18.2个月 vs 15.5个月；HR=0.75；P=0.0053），死亡风险降低25%[3]。
GLOW研究纳入了全球166个中心的507例类似患者，旨在评估佐妥昔单抗联合CAPOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）在这类患者一线治疗中的疗效和安全性。研究结果表明，与安慰剂组相比，佐妥昔单抗组的mPFS显著延长（8.2个月 vs 6.8个月；HR=0.69；P=0.0007），疾病进展或死亡风险降低31%；mOS也显著延长（14.4个月 vs 12.2个月；HR=0.77；P=0.0118），死亡风险降低23%[4]。
这两项研究均证实了佐妥昔单抗联合化疗在CLDN18.2阳性、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者一线治疗中的显著生存获益。有靶打靶，佐妥昔单抗的优异疗效，进一步夯实了CLDN18.2靶点在胃癌中的治疗潜力，引领了胃癌精准治疗的新趋势。基于此，佐妥昔单抗联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗已在中国、美国、日本、英国、韩国、欧洲等多个国家/地区获批，用于CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗，为这类患者带来了新的、有效的精准治疗方案，革新了晚期胃癌一线靶向治疗策略。
Q3：基于佐妥昔单抗的成功研发及获批，您认为未来CLDN18.2靶向药物的研发方向有哪些？
佐妥昔单抗的研发从靶点验证到临床获批用了十余年时间，其成功不仅为晚期胃癌患者带来生存突破，更推动了实体瘤靶向治疗的新浪潮。目前，佐妥昔单抗联合化疗的疗效和安全性已得到证实，未来还将拓展更多CLDN18.2靶向药物联合治疗方案，以实现“1+1>2”的效果。例如ILUSTRO研究队列3A中还评估了佐妥昔单抗联合帕博利珠单抗作为CLDN18.2阳性晚期胃或胃食管交界处腺癌三线及后线治疗的疗效，初步结果显示联合治疗未显著增加毒性，安全性可控，但由于样本量较小，需进一步扩大研究验证[7]。
此外，探索CLDN18.2靶向药物在CLDN18.2表达水平更低的患者中的疗效，可能进一步扩大其适用人群。
未来CLDN18.2靶向药物的研发不仅有针对该靶点的单抗研究，还将涵盖多种药物类型，例如靶向CLDN18.2的双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）和CAR-T细胞疗法，相信这一靶点还将迎来更多新型药物，为患者提供更多治疗方案。
除了胃癌，未来CLDN18.2靶向药物的研发还将拓展到其他CLDN18.2高表达的肿瘤类型，如胰腺癌。目前一项随机、开放标签的II期研究（NCT03816163）正在评估佐妥昔单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨作为CLDN18.2阳性晚期胰腺癌患者一线治疗方案的疗效和安全性，未来可能为晚期胰腺癌患者带来新的治疗方案。相信随着联合治疗、新型药物以及跨瘤种应用的探索，CLDN18.2靶向药物的研发将朝着更加多样化和精准化的方向发展，为胃癌及其他肿瘤患者带来更多治疗选择。
[1] Furuse M, Fujita K, Hiiragi T, et al. Claudin-1 and -2: novel integral membrane proteins localizing at tight junctions with no sequence similarity to occludin. J Cell Biol. 1998;141(7):1539-1550.
[2] Sahin U, Schuler M, Richly H, et al. A phase I dose-escalation study of IMAB362 (Zolbetuximab) in patients with advanced gastric and gastro-oesophageal junction cancer. Eur J Cancer. 2018;100:17-26.
[3] Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2023 Jul 22;402(10398):290.
[4] Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023;29(8):2133-2141.
[5] Samanta A, Ghosh A, Sarma M. Zolbetuximab for Unresectable and Metastatic Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: A Review of Literature. Cureus. 2024;16(12):e75206. Published 2024 Dec 6.
[6] Sahin U, Türeci Ö, Manikhas G, et al. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol. 2021;32(5):609-619.
[7] Klempner SJ, Lee KW, Shitara K, et al. ILUSTRO: Phase II Multicohort Trial of Zolbetuximab in Patients with Advanced or Metastatic Claudin 18.2-Positive Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2023;29(19):3882-3891.
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