EGFR 20 外显子插入（ex20ins）突变作为 EGFR 突变类型中的一种特殊类型，发生率很低，但患者总体预后较差。此前，EGFR ex20ins 突变NSCLC患者的一线治疗手段非常有限，化疗是此类患者的一线标准疗法。近日，基于PAPILLON研究的积极结果，埃万妥单抗在国家药品监督管理局（NMPA）正式获批上市，联合化疗（ACP方案）用于一线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC患者。此次获批为EGFR ex20ins 突变NSCLC的一线治疗打开了全新的局面，患者临床获益有望获得全面提升。基于此，【肿瘤资讯】特邀四川省肿瘤医院的李娟教授深入解读埃万妥单抗获批的临床意义和PAPILLON研究的亮点数据。
四川省肿瘤医院肿瘤内科副主任
美国梅奥诊所 访问学者
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
中国抗癌协会医学伦理学专委会委员
四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会主任委员
四川省医学会循证医学专委会副主任委员
四川省女医师协会肿瘤学专委会副主任委员
四川省医师协会药物临床试验研究者分会副会长
四川省抗癌协会肺癌专委会常务委员
四川省医促会肿瘤学MDT专委会常务委员
EGFR ex20ins突变NSCLC患者的预后不够理想，尽管常见EGFR突变NSCLC患者的中位总生存期长达38.6个月[1]，但最近对EGFR ex20ins突变的晚期NSCLC患者的真实世界数据进行的13项分析显示，中位总生存期（mOS）范围为16.2 - 24.3个月，5年OS率仅8%[2,3]。长期以来，由于缺乏靶向治疗和免疫治疗有效的有力证据，EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线标准治疗仍然是基于铂类的化疗，但是单纯化疗的临床获益十分有限。铂类化疗的客观缓解率（ORR）为23%至29%，中位无进展生存期（mPFS）为3.4 - 6.9个月[4]。
2024年3月，FDA 批准埃万妥单抗联合卡铂和培美曲塞（ACP方案）用于一线治疗EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC[5]。并且ACP方案已经获得了NCCN NSCLC （2024 V9）指南推荐用于EGFR ex20ins突变NSCLC一线治疗，《2024 CSCO指南》也新增“埃万妥单抗联合含铂双药化疗”为Ⅲ级推荐。近期ACP方案在中国的获批，更是给了我们一针强心剂，ACP方案打破了EGFR ex20ins NSCLC一线治疗的困局，有望成为新标准一线疗法。
PAPILLON研究成绩亮点，相比标准治疗PFS接近翻倍
此次ACP方案在国内的获批主要是基于PAPILLON研究的亮眼数据。PAPILLON是一项随机、开放标签、III期临床研究，旨在评估埃万妥单抗联合化疗（ACP方案）与单独化疗在未经治疗的EGFR ex20ins突变晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。主要终点是根据盲法独立中心（ICR）审查确定的PFS。
ICR审查的mPFS在ACP方案组与单独化疗组分别为11.4个月（95% CI，9.8-13.7）和6.7个月（95%CI，5.6-7.3）；评估者评估的PFS在两组中分别为12.9个月（95% CI，11.4-16.7）和6.9个月（95% CI，6.2 - 8.3）[6]。ACP方案可降低60%的疾病进展和死亡风险，且曲线较早分离并随时间持续性打开，为患者带来了潜在长期缓解及生存获益。基于此，ACP方案是目前唯一经III期试验确证较标准治疗方案显著改善患者临床获益的一线治疗方案。
除了PFS数据，ACP方案组与单独化疗组的至缓解时间（TTR） (6.7周vs 11.4周），ORR（73% vs 47%)和缓解持续时间（DOR）（9.7 vs 4.4个月）都支持ACP方案一线使用。此外，尽管有66%的化疗组患者交叉, ACP组的OS中期分析仍体现出获益趋势（HR 0.675）及长生存可能[6]。
ACP方案在亚组分析中也展现出一致的获益。ACP方案在中国亚组中显示出同样获益趋势[7]，ACP方案的PFS为 12.3个月，而化疗组的中位PFS仅为6.7个月（HR 0.47）。此外，无论ex20ins突变发生在哪个区域，ACP方案分别延缓疾病进展及死亡风险60%（近环区），81%（远环区）和45%（螺旋区）；此外，无论基线是否合并TP53共突变，ACP方案分别延缓疾病进展及死亡风险71%（TP53共突变）和55%（TP53野生型）[8]。
在安全性方面，与ACP方案相关的主要不良事件（AE）是可逆的血液学和EGFR通路抑制相关毒性作用。值得一提的是，在总体人群中，因为埃万妥单抗的AE而停药的比例为7%[6]，而在中国人群中这一比例低至0% [7]。
从FDA到NMPA，中国患者有望获得更优的临床结局
FDA批准了ACP方案用于一线治疗EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC，这是一个里程碑式事件。ACP方案是FDA批准用于一线治疗此类患者的首款疗法，这一具有开创性的举措对于临床实践的更新迭代具有深远而重大的意义。它不仅为医生和患者提供了全新的治疗选择，还成功地改写了多项权威指南的推荐内容，引领了治疗理念的变革。目前，ACP方案在多项指南中均作为唯一推荐的EGFR ex20ins突变NSCLC一线靶向治疗药物，这对广大患者和医生来说意义非凡。他们有了除传统化疗以外的“强力武器”，为治疗带来了新的希望和突破。ACP方案的优越性不仅体现在疗效上，其安全性在全人群和中国人群中也都得到了充分确证，这进一步增强了医生和患者对其的信心。我们有理由相信，ACP方案能为全球EGFR ex20ins突变NSCLC患者带来更精准的治疗，改善患者的生活质量，延长生存期，从而为患者及其家庭带来更多的福祉。
目前，埃万妥单抗已经在中国大陆地区正式获批上市，这意味着更多中国患者能够获益于ACP联合方案，为他们的健康和生命带来新的曙光，填补国内在EGFR ex20ins突变NSCLC一线治疗领域的空白，进一步提升国内医疗水平，使中国患者能够享受到与国际同步的先进治疗方案。
[1]Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC. N Engl J Med 2020;382: 41-50.
[2]Bazhenova L, Minchom A, Viteri S, et al. Comparative clinical outcomes for patients with advanced NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion mutations and common EGFR mutations. Lung Cancer 2021;162:154-61.
[3]Chouaid C, Bosquet L, Girard N, et al. An adjusted treatment comparison comparing amivantamab versus real-world clinical practice in Europe and the United States for patients with advanced nonsmall cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor exon 20 insertion mutations. Adv Ther 2023;40: 1187-203.
[4]Burnett H, Emich H, Carroll C, Stapleton N, Mahadevia P, Li T. Epidemiological and clinical burden of EGFR exon 20 insertion in advanced non-small cell lung cancer: a systematic literature review. PLoS One 2021;16(3):e0247620.
[5]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-amivantamab-vmjw-egfr-exon-20-insertion-mutated-non-small-cell-lung-cancer-indications.
[6]Zhou C, Tang KJ, Cho BC, Liu B, Paz-Ares L, Cheng S, Kitazono S, Thiagarajan M, Goldman JW, Sabari JK, Sanborn RE, Mansfield AS, Hung JY, Boyer M, Popat S, Mourão Dias J, Felip E, Majem M, Gumus M, Kim SW, Ono A, Xie J, Bhattacharya A, Agrawal T, Shreeve SM, Knoblauch RE, Park K, Girard N; PAPILLON Investigators. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions. N Engl J Med. 2023 Nov 30;389(22):2039-2051. doi: 10.1056/NEJMoa2306441. Epub 2023 Oct 21. PMID: 37870976.
[7]Ke-Jing Tang et al.,Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy as first-line treatment among patients with EGFR exon 20 insertion–mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): PAPILLON Chinese subgroup analysis. JCO 42, 8606-8606(2024).[8]J.W. Goldman, et al. 2024 WCLC MA12.06.
CRC Code: EM-176294
Approved Date: 2025-02-13
责任编辑：肿瘤资讯-LML
排版编辑：肿瘤资讯-TJ
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