从研究走进临床，新证据指导Ⅲ期NSCLC免疫巩固治疗（微信文章未删减版）

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WCLC精彩速递，不容错过~

Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者数量庞大，数据显示，30%的NSCLC患者在就诊时就已达到Ⅲ期^[1]，且生存预后不佳，但随着PACIFIC等研究的成功，不可切除Ⅲ期NSCLC患者的生存瓶颈被打破，迎来了更多临床治愈可能。

基于PACIFIC研究^[2]的成功，度伐利尤单抗已经在多国获批上市，用于不可切除的Ⅲ期NSCLC患者在同步放化疗后的免疫巩固治疗。随后，舒格利单抗^[3]也在国内获批新适应证，用于同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的、不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者的治疗。

然而，由于Ⅲ期NSCLC具有高度异质性，开展真实世界研究、确认这些免疫药物在复杂的现实环境中的疗效与安全性至关重要。在2023世界肺癌大会（WCLC）上，多项围绕PACIFIC模式度伐利尤单抗的真实世界研究公布结果，为临床实践提供了更多的参考信息。

真实世界中，度伐利尤单抗巩固治疗疗效与PACIFIC研究相当

一项澳大利亚单中心的回顾性研究统计了2017年6月-2021年12月期间使用度伐利尤单抗的Ⅲ期NSCLC患者的真实生存结果，并与“前度伐利尤单抗时期”（2009-2015年）同一机构的Ⅲ期NSCLC患者（历史内对照组）进行描述性对比。结果表明，使用度伐利尤的患者，中位无进展生存期（mPFS）为22.3个月（95%CI 14.02-43.1），中位总生存期（mOS）为43.7个月（95%CI 36.1-NR）。而历史内对照组的中位总生存期（mOS）为25.4个月^[4]。

该结果表明，相对于历史内对照组，同一机构的Ⅲ期NSCLC患者总生存在使用度伐利尤单抗治疗后有明显获益^[4]。在真实世界中，患者接受度伐利尤单抗巩固治疗，能实现与PACIFIC临床研究相当的生存结果。

另外，在本次WCLC上还公布了一项PACIFIC模式的真实世界研究 RELEVANCE研究^[5]，这是一项多中心回顾性研究，描述了接受CRT+度伐利尤单抗和仅接受CRT的患者不同的特征和临床结果。共纳入486名患者，均符合PACIFIC模式，即在接受CRT后无疾病进展下序贯或者不序贯度伐利尤单抗。该研究的主要终点是OS，其他终点包括真实世界PFS以及下一次治疗时间（TTNT）。

结果显示，CRT+度伐利尤单抗组的中位OS为44.6个月，CRT组为21.3个月。在接受CRT+度伐利尤单抗的患者中，PD-L1≥50%的患者与PD-L1<1%的患者相比，中位OS显著延长（P<0.001）。CRT+度伐利尤单抗组的中位PFS为24.6个月，仅接受CRT组为9.6个月。CRT+度伐利尤单抗组的中位TTNT为28.6个月，仅接受CRT组为11.7个月^[5]。

免疫药物对驱动基因阳性Ⅲ期NSCLC的疗效仍然有待探索

一项日本的回顾性队列研究纳入了来自单中心的141例明确接受过放化疗的局部晚期、不可切除的NSCLC患者，对比度伐利尤单抗作为Ⅲ期不可切非小细胞肺癌同步放化疗后的巩固治疗批准前（B组）与批准后（A组）的疗效，并重点关注了驱动基因阳性的患者的疗效。结果显示，在接受巩固度伐利尤单抗治疗具有改善中位PFS的趋势（A组664天[436-1069，95%CI] vs B组377天[282-451，95%CI]，p=0.053）^[6]。

亚组分析表明，在EGFR、ALK、ROS-1等驱动基因阴性的患者中，接受度伐利尤单抗巩固治疗组mPFS在统计学上显著优于B组（A组695天[575-NA，95%CI] vs B组382天[282-488，95%CI]，p<0.05）^[6]。

而在驱动基因阳性的患者亚组中，度伐利尤单抗巩固治疗并未为患者带来PFS获益（A组367天[65-1069，95%CI] vs B组313天[222-417，95%CI]）^[6]。

在该回顾性研究中，21.7％患者具有驱动基因突变，而PACIFIC试验中这类患者的占比仅有6.0％。其他的一些研究也表明，驱动基因突变与度伐利尤单抗巩固治疗后PFS较差具有相关性。但总体而言，度伐利尤单抗治疗驱动基因突变的患者的疗效与安全性尚未得到充分评估，仍需进一步探索^[6]。

无独有偶，本次WCLC上，PACIFIC-R研究公布的亚组分析也对围绕EGFR突变NSCLC患者接受度伐利尤单抗巩固治疗的效果进行了探索。PACIFIC-R研究是一项全球多中心大型真实世界研究，截至2021年11月30日，全分析集共纳入来自10个国家的1154名患者。在该研究中，共有466例患者已知EGFR状态，其中44例为EGFR突变患者^[7]。

结果显示，与EGFR野生型组相比，EGFR突变组的RwPFS更低，但这两组之间的OS率相似。在EGFR突变组中，有15/20例远处转移的患者在首次后续治疗中使用了EGFR抑制剂^[7]。PACIFIC-R研究中EGFR突变样本较少，因此应谨慎解读这些数据^[7]。

血液学生物标志物或能预测免疫治疗不良事件风险

一项韩国的真实世界研究评估了2018年9月-2020年12月，来自韩国5家三级医院的Ⅲ期NSCLC患者在放化疗后接受度伐利尤单抗巩固治疗的有效性与安全性。研究的主要终点是真实世界的无进展生存期（rwPFS），次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）和不良事件。研究共纳入了157例患者，中位随访时间为19.1个月。疗效结果显示，rwPFS为25.9个月（95%CI:16.5-35.4），1年、2年和3年的rwPFS率分别为59.4%、51.8%和43.5%。在次要终点方面，中位OS未成熟，ORR为51.0%。PD-L1的高表达（≥50%）与rwPFS的延长具有显著相关性，而放射性肺炎则可能导致rwPFS较差^[8]。

度伐利尤单抗巩固治疗开始前外周血细胞计数和高驱动的单核细胞/淋巴细胞比值（dMLR）是需要激素治疗的放射学肺炎与免疫相关不良事件（irAE）发生最重要的风险因素^[8]。

这项真实世界研究的数据表明，不可切除的Ⅲ期NSCLC患者接受度伐利尤单抗巩固治疗具有良好的生存获益。基于血液学检查的生物标志物可以在巩固治疗开始前预测高级别放射性肺炎和irAE的风险^[8]。

总结

多项研究表明，在复杂多变的真实世界中，度伐利尤单抗免疫巩固治疗在不可切除的Ⅲ期NSCLC患者中仍显示出了良好的疗效。但对于驱动基因阳性的患者是否需要接受免疫巩固治疗，仍有待更多证据确认。外周血细胞计数和高驱动的单核细胞/淋巴细胞比值（dMLR）等血液学生物标志物或能预测免疫巩固治疗的不良事件风险，进而指导临床治疗。

专家简介

许新华 教授

主任医师（二级）、教授、硕士生导师

三峡大学第一临床医学院&宜昌市中心人民医院肿瘤科主任
三峡大学肿瘤研究所副所长、三峡大学肿瘤防治中心副主任
湖北省有突出贡献中青年专家
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
亚太医学生物免疫学会常务理事
湖北省抗癌协会副理事长
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）副理事长
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）副理事长

参考文献：

[1]中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组. Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识( 2019版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(12):10.

[2]ANTONIA S J, VILLEGAS A, DANIEL D, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage Ⅲ non-small cell lung cancer［J］. N Engl J Med, 2017, 377(20): 1919-1929.

[3]Zhou Q, Chen M, Jiang O, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):209-219.

[4]N. Pringle,et al.Real World Experience of Survival Outcomes in Consolidative Durvalumab in Unresectable Stage III Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC).WCLC 2023.EP08.02-03.

[5]P. Wheatley-Price, et al. Real-world Survival with CRT+durvalumab for Unresectable, Stage III NSCLC in Canada: the RELEVANCE Study2023 WCLC 2023. MA16.06.

[6]Y. Akazawa, et al.Association of the Benefit of Durvalumab Consolidation Therapy and Driver Mutation Status for Locally Advanced Non-small Lung Cancer.WCLC 2023.EP08.02-13.

[7]S. Peters,et al.Real-World Outcomes with Durvalumab After Chemoradiotherapy in Unresectable Stage III EGFR-Mutated NSCLC (PACIFIC-R)WCLC 2023.OA17.03

[8]H-J. Oh,et al.Korean Real-world Data on Unresectable Stage III Non-Small Cell Lung Cancer Patients Treated with Durvalumab after Chemoradiotherapy.WCLC 2023.P1.28-12.

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