【4170】韩宝惠教授：EGFR TKI协同化疗克服肿瘤异质性难题，FLAURA2方案推荐用于EGFR敏感突变全人群一线治疗

奥希替尼单药OS高达38.6个月，更多联合模式持续探索中：第三代EGFR TKI：2003年吉非替尼的上市正式开启了肺癌精准靶向治疗的新时代，这类创新的EGFR TKI为EGFR敏感突变的非小细胞肺癌的治疗带来了前所未有的变局。如今，EGFR TKI已经发展至第三代，相比起前两代，第三代EGFR TKI的疗效和为患者带来的获益都取得了显著提升。其中，奥希替尼不仅为患者带来了显著的PFS获益，更是目前唯一为患者带来显著总生存期（OS）获益的第三代EGFR TKI，奥希替尼单药的中位OS达到38.6个月。

随着EGFR敏感突变NSCLC领域临床研究的不断发展、进步与翻新，我们在关于第三代EGFR TKI联合治疗方案的早期研究中，便发现EGFR TKI联合化疗具有非常好的疗效。例如在II期OPAL研究中，奥希替尼联合化疗的客观缓解率（ORR）达到90.9%，中位PFS达到31个月，2年OS率达到了92.3%。

EGFR TKI联合化疗之所以能取得“1+1＞2”效果的关键在于：奥希替尼联合培美曲塞和顺铂具有协同增效作用。由于肿瘤具有异质性，单纯使用EGFR TKI抑制EGFR信号传导通路，并不能完全克服肿瘤的异质性，少数肿瘤细胞克隆的增殖可导致耐药。一线使用EGFR TKI联合化疗可充分发挥抑制EGFR信号传导通路以及化疗的广谱杀伤作用，实现了协同增效，最大化延缓了耐药。总体而言，EGFR TKI与化疗的联合，不仅提高了肿瘤缓解的深度，更增加了治疗的强度，可将疗效提高转化成PFS的获益，并有潜力将目前的PFS获益转化为更长的OS获益。目前FLAURA2研究的OS数据尚未成熟，但第二次OS中期分析时的OS HR为0.75，已显示出获益趋势，期待未来OS结果的公布。

FLAURA2研究数据：FLAURA2研究开创了EGFR TKI联合治疗的新模式，是首个证实EGFR TKI联合方案对比EGFR TKI单药可带来显著大幅PFS获益的大型III期临床研究。FLAURA2研究结果显示，奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药进一步延长全人群PFS约9个月。联合组合和单药组中由研究者评估的的中位PFS分别为25.5个月 和16.7个月（HR=0.62，P＜0.001)，BICR评估的中位PFS分别为29.4个月 和19.9个月（HR=0.62）。关键亚组分析中，EGFR ex19del患者接受奥希替尼联合化疗的中位PFS达到27.9个月（vs 19.4个月，HR=0.60），PFS提升约8.5个月；在预后更差的EGFR 21 L858R患者中，联合治疗将中位PFS由13.9个月提高至24.7个月（HR=0.63）；在同样预后更差的中枢神经系统（CNS）转移亚组中，联合组的中位PFS长达近25个月（24.9个月 vs 13.8个月，HR=0.47）。在上述两个预后较差的亚组患者中，奥希替尼联合化疗均对比奥希替尼单药将中位PFS延长约11个月，疗效与EGFR ex19del突变患者相当。这些结果提示，EGFR敏感突变NSCLC接受奥希替尼联合化疗后，约一半患者在2年内疾病稳定，得到了良好控制。

奥希替尼联合化疗是可谓“雪中送炭”，一线治疗时即最大程度上控制了疾病，并有望将PFS获益转化为OS获益。在后线治疗领域，从目前策略来看，EGFR TKI耐药后的多种后线治疗方案效果都相对较为有限，目前尚没有序贯治疗策略可弥补奥希替尼联合含铂双药化疗带来约9 个月PFS 提升的巨大优势。

意义：此次FLAURA2适应症纳入医保目录，将很大幅度提升奥希替尼联合化疗方案的可及性，并会成为临床实践中临床医生的有力武器，也将成为EGFR敏感突变NSCLC全人群患者延长生存的有利治疗策略。除老年患者、多种并发症患者或其他基础状况较差的患者以外，奥希替尼联合化疗方案应作为EGFR敏感突变NSCLC全人群患者的优选治疗策略。

真实世界研究结果将提供更多数据：FOREFRONT研究计划纳入来自60家研究中心约700例EGFR敏感突变阳性、ECOG评分0-2分的IIIB/IIIC/IV期NSCLC患者，由临床医生评估并决策联合治疗应采用何种化疗方案。主要研究终点是研究者评估的真实世界PFS，次要研究终点包括一线治疗模式和剂量的分析、应答率、缓解持续时间（DoR）、OS和安全性。探索性研究终点则包括二次PFS、治疗至停药时间（TTD）、至首次治疗时间（TFST）、脑转移应答率、CNS PFS、后续治疗模式和一线治疗复发模式等针对临床实际需求的指标。FOREFRONT研究纳入更广泛人群和宽泛的治疗模式，对探索奥希替尼联合化疗用于一线EGFR敏感突变NSCLC患者的临床价值有非常重要的意义，研究结果将进一步为FLAURA2治疗模式的临床应用提供更多证据。

关于FLAURA2模式的临床管理：从FLAURA2研究中可见，EGFR TKI联合化疗3级及以上不良反应（AE）主要为由化疗诱导的骨髓抑制导致的血液学毒性（贫血、血小板减少和中性粒细胞减少）。对于这类不良反应，①临床医生已积累丰富的管理和用药经验，处理方式更成熟。②联合方案与各个单药的安全谱一致，没有观察到新的安全性信号，无需担忧遇到临床中难以预料的不良事件。③大部分患者耐受联合方案，在接受奥希替尼联合化疗诱导和维持治疗的患者中，有76%的患者完成了全部4周期的含铂双药化疗方案。④联合组AE的发生率和严重程度在诱导阶段最高，在维持阶段随着时间的推移而降低。⑤研究还允许化疗中断或化疗剂量调整时继续使用奥希替尼，符合患者需求以及临床治疗的现状。

关于一线治疗“强药先用”的价值：化疗是EGFR TKI 耐药后的常用方案，研究显示化疗仅带来有限的获益。比如FLAURA研究中有68%患者在一线EGFR TKI 耐药后使用化疗，但二线序贯化疗的PFS 仅约为4.57个月；且耐药后患者PS评分更差，对化疗的耐受性更差，甚至有20-30%的患者没有机会接受更后线的治疗。因此，既然都要用化疗，晚用不如早用，应该在患者体质较好时，一线治疗时就“强药先用”，使更多患者有机会接受更优方案，最大限度延长一线PFS，以实现一线治疗获益的最大化。

关于患者的沟通：如今，我们正处于EGFR TKI单药治疗和联合治疗的时代转折点，对呼吸科医生而言是一个利好的机会，我相信许多呼吸科医生对联合治疗仍然存在一定的顾虑，例如在不良反应管理、患者教育等方面，但这不应该成为阻碍我们为患者争取更长生存时间的障碍，临床研究数据已经充分提示，绝大多数患者可以耐受FLAURA2方案。

在患者沟通方面，医生需要明确了解患者的需求，我往往会向我的患者提问这样一句话：“你如果想活得长、活得生活质量更高，把肺癌变成慢性病，我相信联合治疗是最佳的选择”。我认为患者和家属通过与医生的充分沟通，可以作出明智的选择。呼吸科医生不应心存顾虑，应为患者提供获益更多的联合方案，争取在一线治疗时延缓耐药、提高疗效和获益，这将对总体生存获益有更大的帮助。希望各位同道和患者共同努力，将肺癌真正慢病化。