尽管人类（Homo sapiens）与黑猩猩（Pan troglodytes）在表型上存在显著差异，但基因组序列的相似度高达99%。早期的比较基因组研究发现，蛋白编码基因的差异并不能完全解释物种之间的特异性，这暗示着决定人类特性的关键可能隐藏在非编码区域。事实上，人的基因组里存在有数千个人类加速进化区域（Human Accelerated Regions, HARs）。HARs是一类短小且哺乳动物中高度保守基因组序列，但在人类与黑猩猩分化后，这些区域的突变积累速度远超预期，表明它们经历了加速进化。HARs 的进化速率并不均一，典型的 HAR 进化速度比其他哺乳动物（包括非人灵长类）快约 10 倍，相当于在 10 万年内经历了 100 万年的进化过程。因为大多数HARs位于非编码区域，并且富集于与神经发育相关的基因附近，研究人员推测它们可能作为增强子（enhancers）在大脑发育过程中发挥重要作用，与人类独特的认知功能及神经发育障碍（如自闭症谱系障碍和精神分裂症）密切相关。因此，深入解析HARs的调控功能有助于揭示人类大脑的进化与发育奥秘， 但也充满了挑战。2025年2月26日，加州大学旧金山分校的沈音教授研究组在Nature上发表题为Comparative characterization of human accelerated regions in neurons的研究论文，深入解析人类加速进化区域HARs在转录调控中的作用及其对大脑神经元进化与发育的意义。首先，研究团队通过比较分析人类和黑猩猩诱导多功能干细胞（iPSCs）分化的兴奋性神经元的转录组 （RNA-seq）、染色质开放性表观基因组 （ATAC-seq）以及编码基因启动子区域染色质相互作用的精细图谱 （PLAC-seq），对已注释的3,257个HARs及其黑猩猩同源序列进行了分析。研究发现，与黑猩猩神经元相比，人类神经元中上调的基因在HAR附近富集，突显了HAR作为转录增强子在人类神经元中更广泛的作用。为了进一步验证HARs在神经元中的增强子作用，并揭示它们调控的基因，研究团队通过单细胞CRISPRi技术，检测了20个优先选择的，位于大脑发育与功能基因附近的HARs及其黑猩猩同源序列。研究结果表明，12个HARs在人体神经元中表现出增强子作用，而黑猩猩同源序列中仅有4个展示了增强子功能。![]()
研究团队进一步探讨了若干个HARs，以揭示为何这些区域在两种物种中对基因表达产生不同影响。以HAR202为例，HAR202在黑猩猩神经元中能够显著增强NPAS3的表达，而在人类神经元中未见类似的增强效应。通过对比物种间的HAR202的DNA序列发现，黑猩猩HAR202中的STAT3结合能更有效地结合HAR202并促进NPAS3的转录激活。这一发现不仅揭示了人类和黑猩猩之间在神经发育过程中存在的关键调控差异，也为理解精神分裂症等神经精神疾病的物种特异性机制提供了新的视角。有趣的是，在研究团队通过将黑猩猩特有的序列敲入人类基因组中的这个HAR后，NPAS3在人体神经元中的表达水平显著提高。而另一个位于人类“基因沙漠”（Gene desert regions）的HAR，2xHAR.319，则作为PUM2基因的增强子，对神经元分化至关重要。在人类iPSCs中删除2xHAR.319导致多能性基因（SOX2、NANOG、POU5F1）下调，自我更新受损，外胚层（FGF5）和中胚层（TBXT）标志物过度表达。令人惊讶的是，2xHAR.319敲除的人类iPSCs未能分化成神经元，而在黑猩猩中则没有出现这种情况。最后，HAR26;2xHAR.178作为该研究中的关键案例，特异性调控SOCS2等神经相关基因，并在人类和黑猩猩神经元中表现出不同的调控模式。当在黑猩猩HAR26;2xHAR.178的同源序列中引入人类特有DNA碱基后，SOCS2表达水平显著上调，促使黑猩猩的神经元形成更多更长的突触，使其更接近人的神经元。神经突生长是神经元发育、连接及功能的重要过程，在构建复杂的神经网络，促进神经系统电信号的传递，及支撑高级的认知功能中发挥关键作用。神经突生长受损可能导致神经发育障碍，如自闭症。通过解析HAR26;2xHAR.178如何调控SOCS2并影响神经发育，该研究为理解人类大脑进化机制及神经系统疾病提供了新的视角和思路。![]()
综上所述，该研究证明了HARs通过精细调控基因表达活性，引发基因表达的量变，从而塑造人类特有的大脑发育和功能。这些发现不仅加深了我们对HARs在物种进化中的作用的理解，也为未来的神经发育和疾病机制研究提供了重要的线索。加州大学旧金山分校沈音研究组的崔勰奎 (Xiekui Cui) 博士和杨晗(Han Yang)博士为本研究的共同第一作者，沈音 （Yin Shen）教授为通讯作者。该研究也受到了加州大学旧金山分校和Gladstone研究所Katie Pollard教授, 加州大学旧金山分校Alex Pollen助理教授，以及Cleveland Clinic Foundation的 胡明（Ming Hu）副教授的指导和帮助。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08622-x
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