Sci Adv丨梁宇亮、朱曼雨揭示新型双糖链蛋白聚糖片段Bgm1与真核翻译起始因子6相互作用调控椎间盘稳态及退行性变的机制

BioArt · 生物 · 13 小时前

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椎间盘（IVD）退行性病变（IDD）是常见的与年龄相关的脊柱疾病，20多岁年轻人中就有高达31%的发病率【1】。IDD不仅引发颈部和背部疼痛，严重影响生活质量，更成为全球老龄化人群中的重大疾病负担【2, 3】。因此，深入解析IDD的分子机制对未来疾病管理具有重要意义。

双糖链蛋白聚糖（Biglycan）作为一种细胞周围的小型富亮氨酸重复蛋白多糖（SLRP），在骨骼发育和再生中起着至关重要的作用。已有研究表明，双糖链蛋白聚糖可促进椎间盘前体细胞在低氧环境下的存活，其缺失则会加速IDD进程。此前报道中发现了与病理性组织重塑相关的双糖链蛋白聚糖片段³⁴⁴YWEVQPATFR（简称Bgm1）【4】，但其具体作用尚未明确。

2025年2月14日，来自香港大学医学院矫形及创伤外科学系的梁宇亮博士和朱曼雨博士等在Science Advance发表研究论文：Biglycan fragment modulates TGF-β activity in interver-tebra disc via an eIF6-coupled intracellular path。他们利用定制抗体检测到Bgm1在人体及健康小鼠髓核中表达，尤其在脊索细胞内具有显著表达。通过蛋白质组学分析，发现Bgm1与核糖体生物合成关键因子——真核翻译起始因子6（eIF6）相互作用。研究进一步揭示，Bgm1在脊索细胞中干扰eIF6的细胞核-胞质定位，影响其核质转运。诱导IDD的小鼠模型显示，在退变的髓核中，核内eIF6表达显著升高而Bgm1则明显减少。转录组分析表明，Bgm1通过调控转化生长因子-β（TGF-β）依赖性途径，调控脂肪酸代谢和糖酵解过程，提示其在脊柱关节稳态代谢调控中的潜在作用。

研究首次发现Bgm1生产标志健康髓核，IDD中表达减少，或许成为IDD的重要诊断手段。机制上，在健康的椎间盘中，Bgm1在髓核细胞（NPCs）中高表达，通过与eIF6相互作用并将其滞留于细胞质中，促进核糖体生物合成过程中的核质转运，从而维持TGF-β信号在可控水平下调控NPC稳态。在退行性椎间盘中，TGF-β信号过强导致eIF6水平升高，而Bgm1表达降低，破坏了eIF6的核质转运，致使eIF6在细胞核中堆积。这进一步引发核糖体生物合成和糖酵解的上调，同时脂肪酸分解减少，促进了肌成纤维细胞分化和NPC中胶原沉积增加。

综上所述，本研究表明，Bgm1在椎间盘中具有独特的表达模式，并通过与eIF6的相互作用参与调控代谢和炎症通路。本研究揭示了新型双糖链蛋白聚糖片段在脊柱健康及退行性变中的新角色，同时暗示了小型富亮氨酸重复蛋白多糖家族蛋白在调控TGF-β功能方面存在一种另类的细胞内信号途径。

原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adq8545

制版人：十一

参考文献

1. H. Makino, Y. Kawaguchi, S. Seki, M. Nakano, T. Yasuda, K. Suzuki, S. Ikegawa, T. Kimura, Lumbar disc degeneration progression in young women in their 20’s: A prospective ten-year follow up. J. Orthop. Sci. 22, 635–640 (2017).

2．J. W. S. Vlaeyen, C. G. Maher, K. Wiech, J. Van Zundert, C. B. Meloto, L. Diatchenko, M. C. Battié, M. Goossens, B. Koes, S. J. Linton, Low back pain. Nat. Rev. Dis. Primers. 4, 52 (2018).

3．F. Genovese, N. Barascuk, L. Larsen, M. R. Larsen, A. Nawrocki, Y. Li, Q. Zheng, J. Wang, S. S. Veidal, D. J. Leeming, M. A. Karsdal, Biglycan fragmentation in pathologies associated with extracellular matrix remodeling by matrix metalloproteinases. Fibrog. Tissue Repair 6, 9 (2013).

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