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编者按：本文来自同写意，作者 阿度菌；赛柏蓝授权转载，编辑相宜
GLP-1类药物自糖尿病与减重领域获得巨大成功后，已开始大幅进军新的适应症领域，其中，一些领域孕育着千亿级规模市场。
NASH是即将引爆的一个，但不会是最后一个。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是遗传易感个体由于营养过剩和胰岛素抵抗(IR)引起的慢性进展性肝病，疾病谱包括非酒精性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关纤维化和肝硬化。（注：2020年，国际脂肪肝专家组建议NAFLD更名为metabolic dysfunction-associated fatty liver disease（MAFLD），代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病2024防治指南未做明显推荐，本文均以NAFLD/NASH为名称）全球范围内，NAFLD患病率近三十年增长超过50%。根据Younossi等的荟萃分析，1990-2006年间全球患病率为25.26%，到2016-2019年上升至38.2%，其中拉丁美洲患病率最高（44.37%），西欧最低（25.10%）。在中国，NAFLD成为最常见的慢性肝病，患病率从21世纪初的23.8%增长至2018年的32.9%。生活方式改变和病毒性肝炎疫苗的广泛接种，是导致这一变化的重要原因。图片1：中国慢性肝病变迁史
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据弗若斯特沙利文报告预计，全球NAFLD/NASH相关药物的市场规模已从2016年的17亿美元增至2020年的19亿美元，复合年增长率为2.82%；NAFLD/NASH药物市场呈现快速增长的趋势，预计2030年将达到322亿美元。图片2：NASH市场规模
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NASH属于NAFLD的一个进展阶段子集（占比约20%），除了脂肪积聚外，还伴随有肝脏炎症和肝细胞损伤。图片3：脂肪性肝病分类
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NASH相较于普通NAFLD具有更大危害，如果不加以控制，一些NASH患者的病情可能会持续恶化并导致肝硬化和肝细胞癌。NASH患者肝硬化的发病率在10-15年内高达15%-25%，而心血管疾病、恶性肿瘤和失代偿性肝硬化是NASH患者的常见死亡原因。据弗若斯特沙利文分析，2020年全球NASH患病人数达3.51亿人，至2030年患病人数将增加至4.86亿人；中国NASH患病人数也呈现快速增加趋势，2020年我国NASH患者约0.39亿人，至2030年患病人数将增加至0.56亿人。严重的疾病负担加上快速增加的人数，理应吸引着药企们的蜂拥参与及大药遍地开花。但意料之外的是，由于NASH发病机制的复杂性，可用的药品却十分稀缺。此前，NASH治疗主要依赖于生活方式的改变，如减重和控制代谢性疾病。对症获批药物方面，仅2020年赛格列扎在印度获得批准治疗NASH、熊去氧胆酸+水飞蓟素在埃及上市，但仍未在全球NASH市场造成显著影响。一直到2024年3月14日，Madrigal Pharmaceuticals旗下药物瑞司美替罗（Rezdiffra）成为FDA获批的首个NASH上市药物，用于治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎成人患者，这一千亿市场的序幕才真正被拉开。瑞司美替罗是一种选择性甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂。它通过模拟甲状腺激素在肝脏中的作用，调节脂质代谢，从而减少肝脏中的脂肪积累。作为首款FDA获批上市的NASH治疗药物，瑞司美替罗销售额放量极快。2024年10月31日，Madrigal Pharmaceuticals公布了2024Q3财报，瑞司美替罗取得了6220万美元销售额（其在上市第一个完整季度的销售额为1460万美元，是分析师预测的三倍）。鉴于瑞司美替罗在第三季度迅速增长的亮眼业绩，Madrigal财报公布后公司股价上涨了16%。瑞司美替罗作为首款FDA获批的NASH药物，以极快的放量速度引爆了药企们想要进入这一千亿市场的渴望。而在诱人的NASH市场面前，GLP-1药物提供了一个快速切入点。此前由于NASH发病机理复杂、缺乏有效且安全的靶点以及临床终点认定严苛，导致近几十年来药物进展停滞不前。但随着GLP-1药物的横空出世，为NASH的研发带来了新的可能性。（据医药魔方数据，GLP-1靶点已经成为NASH的第一大临床靶点）首先从NASH的发病分子机制上来看，一篇Nature文章总结了四点主要分子机制：（i）胰岛素抵抗导致果糖转化为甘油三酯，促进脂肪生成并引发肝脏炎症；（ii）线粒体功能障碍产生ROS和TNF-α，激活JNK引发促凋亡蛋白释放；（iv）拟杆菌与NASH相关，瘤胃球菌与肝纤维化相关。图片4：NASH分子机制
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而针对NASH发病的分子机制，文献显示，GLP-1药物可通过调节胰岛素敏感性、脂质代谢、葡萄糖转运、氧化应激、炎症反应和能量消耗治疗NASH。图片5：GLP-1治疗NASH作用机制
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虽然具体如何生效的原理还未完全阐明，但基于GLP-1药物在其他代谢疾病领域的出色表现，已足以让药企们期待其在NASH领域的疗愈潜力。
分子机制太复杂，其实换个代谢疾病相关性的角度来看，不错的疗愈潜力似乎也在情理之中。图片6：NASH患者合并代谢相关疾病
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由于NASH与糖尿病、肥胖、高血压、高血脂等代谢类疾病的多合并发生概率极高，如肥胖，合并概率高达80%。考虑到GLP-1药物在减重领域与糖尿病领域已经验证的优异疗效，其通过代谢调节和减重作用来治疗NASH疾病的获益可能性自然极大。
目前，多款GLP-1药物在NASH的临床研究都已经呈现了明显的获益性。如利拉鲁肽的二期LEAN试验：经过48周治疗后，利拉鲁肽组有9/23（39%）患者的NASH得到缓解且没有肝纤维化加重，而安慰剂组仅有2/22（9%）患者出现组织学改善。如司美格鲁肽的二期实验，一个72周、双盲的二期临床试验涉及320名经活检确认的NASH及肝纤维化F1、F2和F3期的患者，结果显示，实验组（0.4mg）治疗后，NASH缓解且肝纤维化未加重的患者比例显著高于安慰剂组（59%对17%），且伴随有炎症生物标志物水平和组织学评估的肝小叶炎症的减少。如替尔泊肽的II期SYNERGY-NASH研究结果显示，在治疗第52周时，替尔泊肽组有73.9%的患者达到了NASH消退且纤维化程度未恶化，而安慰剂组这一比例为12.6%。接二连三的研发成果出炉，进一步点燃了药企们的研发热情。据统计，目前全球有超60款针对NASH的GLP-1药物已进入临床，至少12款进入2期。且其中诺和诺德的司美格鲁肽、礼来的替尔泊肽两大明星产品均已进入3期。图片7：NASH患者GLP-1药物研发情况
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此外，还陆续有新玩家入场，如近日，华东医药申报的HDM1005注射液临床试验申请获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，适应症为代谢相关脂肪性肝病（NAFLD）/代谢相关脂肪性肝炎（NASH）。研发热情可见一斑。
目前，有分析师预测最快两年内GLP-1药物就会进入NASH市场。要知道2024年12月10日，Nature旗下的Nature reviews drug discovery子刊上发布了一份生物企业简报，对2025年TOP 10 药物销售额进行了预测。TOP 10药物里面有四款都是GLP-1药物，且2025年司美格鲁肽销售额将超越K药成为新任全球药王。仅仅依靠减肥与糖尿病两大适应症就足以将GLP-1药物推上药王之位。这意味着随着NASH市场开启，GLP-1药物将迎来新的高潮。且最令人兴奋的关键在于，据药融云数据，GLP-1药物已有超20种适应症在研发中，几乎包揽了大部分代谢疾病。此前，密歇根大学安娜堡分校的肥胖专家兰迪·西利甚至说，我们正处在一个将GLP-1药物，视为几乎可以治疗所有疾病的潜在神药的阶段。图片8：GLP-1药物开发适应症
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内调代谢，外控摄入。某种程度上，GLP-1药物可通过调控超重/肥胖这一核心代谢疾病危险因素，串起整个代谢疾病市场。
且可预见的是，随着万恶之源“肥胖/超重”的态势仍然持续上升，作为多合并发生的代谢类疾病的市场将持续扩大。（注：全球疾病负担小组（Global Burden of Disease Group）在2017年报告称，“自1980年以来，70多个国家的肥胖患病率翻了一番，而大多数其他国家的肥胖患病率则持续上升。）因此，对于GLP-1类药物来说，即将引爆的千亿NASH市场仅仅是个开始，高潮迭起的未来可期。
END
内容沟通：郑瑶（13810174402）
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