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马钱苷（loganin）是中药药材山茱萸中的主要活性成分。现代药理学研究证明，作为一种环烯醚萜苷类化合物，马钱苷具有抗炎、抗糖尿病、神经保护等多种生物活性。
近日，中日友好医院张维库、赫军与北京中医药大学续洁琨联手合作，通过揭示作用机制，为我们展现了马钱苷用于抑郁症治疗的前景。他们的研究表明，马钱苷通过靶向蛋白质HINT1，可以改善大脑海马结构的突触可塑性，从而在动物实验中缓解抑郁样行为。论文发表于Molecular Psychiatry杂志。
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抑郁症是全球常见的精神疾病，影响着约3亿人口。氟西汀等临床常用的抗抑郁药物，存在起效延迟、仅对部分患者完全有效等局限性。
在前期工作中，张维库、赫军、续洁琨等人发现马钱苷能显著改善急性或慢性应激诱导的动物抑郁样行为，并且具有催眠作用，可能有助于改善失眠[2,3]。此次，他们将深入阐明马钱苷抗抑郁的具体作用靶点和分子机制。
研究者首先构建了皮质酮（CORT）诱导的HT22神经元损伤模型。实验显示，200μM皮质酮会显著降低小鼠神经元活力，并减少突触后致密蛋白95（PSD95）、磷酸化ERK1/2（pERK1/2）及脑源性神经营养因子（BDNF）的表达。
研究者们将不同剂量的马钱苷（12.5 mg/kg、50 mg/kg）溶解后，给予小鼠口服。结果显示，马钱苷以剂量依赖方式逆转了这些蛋白水平的下降，且在小鼠模型中表现出与氟西汀相当的抗抑郁效果。当使用TrkB抑制剂ANA-12阻断BDNF信号时，马钱苷的行为改善作用被完全抵消，证实其作用依赖于BDNF/TrkB通路。BDNF/TrkB通路主要调控神经元存活、突触可塑性和神经再生，在神经发育、学习记忆、情绪调节及抗抑郁机制中起核心作用。
马钱苷以剂量依赖方式逆转了皮质酮导致的PSD95、pERK1/2、BDNF水平下降
利用高通量筛选技术，研究者发现马钱苷与205种蛋白存在结合潜力，其中组氨酸三聚体核苷结合蛋白1（HINT1）的结合亲和力最为显著（结合比1.380）。分子对接分析结果显示，马钱苷以-5.778 kcal/mol的结合能锚定于HINT1活性口袋，与PRO28、LYS30和ASP43三个氨基酸残基形成三个氢键，并通过疏水作用稳定结合。细胞热迁移技术（CETSA）的结果再次验证了两者的特异性结合。
找到结合蛋白HINIT1
为明确HINT1在抑郁症中的作用，研究者们在大鼠的海马CA1区过表达HINT1基因，结果观察到大鼠的蔗糖偏好率显著降低，活动减少，表现出与慢性应激模型相似的抑郁样行为。电生理检测显示，HINT1过表达增强了海马齿状回NMDA受体介导的兴奋性突触后电流，同时降低了NMDA受体的亚基NR1、NR2A/B表达。
机制研究表明，HINT1通过竞争性抑制细胞膜蛋白Sigma-1R与NMDA受体NR1亚基的结合，同时促进PSD95与NR2B的结合，从而破坏突触信号平衡。这种双重调控导致BDNF/TrkB信号通路活性降低，但未影响神经发生标记物DCX的表达，提示HINT1的作用具有通路特异性。
马钱苷起到什么作用呢？
进一步研究揭示，马钱苷通过特异性靶向结合HINT1蛋白，可以插入HINT1-NMDA受体复合物界面，破坏二者相互作用，恢复Sigma-1R与NMDA受体的正常结合、减少PSD95对NMDA受体的过度结合，从而激活BDNF/TrkB信号通路，增强突触可塑性。
机制
当使用Sigma-1R抑制剂BD1047或TrkB抑制剂ANA-12时，马钱苷对BDNF/TrkB信号通路的激活作用以及对突触可塑性的改善作用被显著阻断。在HINT1过表达大鼠中，马钱苷的抗抑郁效应完全消失，突显HINT1作为核心靶点的必要性。
利用GSE53987公共数据库，研究者们比较了不同年龄抑郁症患者的HINT1表达情况。结果显示，22-40岁的抑郁症患者海马区HINT1表达呈升高趋势，而41-65岁患者则呈下降趋势，需要更大规模研究验证这一发现。
不同年龄段的抑郁症患者HINT1水平改变趋势
综上，该研究为HINT1作为抑郁症治疗靶点提供了理论基础，并表明马钱苷是靶向该靶点的抑郁症候选药物。
参考文献：
[1]Xia, C., Zuo, G., Wang, M. et al. Targeting HINT1 to improve synaptic plasticity: toward loganin as a new antidepressant strategy. Mol Psychiatry (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-025-02959-5
[2]Guo Y-X, Xia C-Y, Yan Y, Han Y, Shi R, He J, et al. Loganin improves chronic unpredictable mild stress-induced depressive-like behaviors and neurochemical dysfunction. J Ethnopharmacol. 2023;308:116288.
[3]Pan CH, Xia CY, Yan Y, Han Y, Shi R, He J, et al. Loganin ameliorates depressionlike behaviors of mice via modulation of serotoninergic system. Psychopharmacology (Berl). 2021;238:3063–70.
本文作者丨张艾迪
