复旦聂志鸿/清华杨振忠/沈阳医学院柳云恩JACS：胞质递送聚合物单链粒子人工酶助力化学动力学治疗

为解决这一难题，复旦大学聂志鸿团队联合清华大学杨振忠团队以及沈阳医学院柳云恩团队开发了一种铜负载的聚合物单链粒子人工酶，有效的避免了催化活性中心受生物分子的污染，优化了人工酶在组织及细胞内的分布，实现了高效的胞内催化与化学动力学治疗。该研究以题为“Efficient Cytosolic Delivery of Single-Chain Polymeric Artificial Enzymes for Intracellular Catalysis and Chemo-Dynamic Therapy”的论文发表在最新一期《J Am Chem Soc》上。

图1. 聚合物单链折叠示意图、分子设计及增效机理

该工作借鉴了在聚合物链中引入静电斥力可以大幅提升分子内交联的聚合物交联浓度这一理念（CCS Chemistry. 2019, 1, 407–430），并在聚合物分子链中同时引入PEG侧链来提供位阻排斥，在提升交联浓度的同时阻止了分子间交联的发生，为后续应用奠定了基础。qMI基团的不仅提供了静电排斥，还提供了可络合金属的位点。qMI基团在碱作用下，可以与多种金属离子形成兼具高稳定性与催化活性的金属/氮杂环卡宾复合物，这为构建不同金属活性中心的人工酶提供了可能。

这项研究系统对比了线性聚合物链（SC）、聚合物单链粒子(SCNP)及聚合物多链纳米粒子(MCNP)作为铜载体模拟过氧化物酶的活性及化学动力学治疗效果。铜/氮杂环卡宾的金属活性中心能有效的被单链折叠形成的隔室所保护（图2）。相比于细胞膜富集的SC-Cu与溶酶体定位的MCNP-Cu，铜负载的单链粒子（SCNP-Cu）能实现高效胞质递送与在细胞溶胶中自由扩散，保证了与内源性H₂O₂的充分接触，并可以原位产生·OH，更高效的损伤靶标（图3）。聚合物单链纳米酶通过同时促进被动扩散与主动转运两种途径增强对肿瘤组织的渗透能力（图4）。其中被动扩散增强源于聚合物单链折叠后尺寸减小且与生物分子缠结概率降低。

图2 SC, SCNP, MCNP结构示意图及AFM表征

图3 SC-Cu, SCNP-Cu, MCNP-Cu的胞内分布及化学动力学治疗示意图

作者指出聚合物单链粒子作为酶模拟物仍存在巨大挑战，主要包括：（1）合理设计兼顾靶向高递送效率与高底物选择性的单链粒子人工酶，（2）精准调控催化位点在聚合物单链粒子骨架中的分布，和（3）最小化单链粒子人工酶之间的异质性，等等。作者还强调除了装载不同金属离子模拟酶功能外，这种通过聚合物分子内交联制备的聚合物单链粒子载体在生物成像、药物递送等领域也极具应用潜力。