氧化还原稳态的维持是有机生命体的一个基本特征。当机体产生的活性氧分子（ROS）不能被抗氧化通路有效清除时会导致氧化应激反应。氧化应激能够直接或间接诱导多种疾病的发生，如衰老、心脑血管疾病、神经退行性疾病和癌症等。在肿瘤发生过程中，癌细胞生长和代谢速率比较快且所处的微环境比较恶劣，因此癌细胞需要通过代谢重编程以满足其增加的能量和生物合成需求。癌细胞的代谢重编程会导致大量有害代谢产物的产生，比如ROS。由于ROS是高度活性的，一方面ROS作为信号分子通过氧化修饰信号通路来促进细胞的生长，另一方面过量的ROS会氧化损伤生物大分子并诱导细胞的死亡。
由于过量ROS 的毒害作用，癌细胞进化出了一系列可以实时监测或感知ROS 水平的感受器。这些感受器通过调控下游信号通路来维持细胞氧化还原状态的平衡，对于肿瘤细胞应对环境压力起着决定性作用。半胱氨酸是ROS信号感应中起关键作用的一类氨基酸，其侧链含一个活跃的巯基，可以被ROS氧化修饰成不同形式，如S-谷胱甘肽化、次磺酰化和亚磺酰化等。由于研究方法和技术的限制，目前只有少数ROS感应蛋白被鉴定出来。此外，除了诱导抗氧化程序之外，这些ROS感受器如何参与调控细胞ROS稳态及相关代谢途径仍未明确。
2025年3月26日，美国马麻省总医院Liron Bar-Peled、中国科学院上海营养与健康研究所张俊兵共同通讯在Nature杂志发表题为Oxidation of retromer complex controls mitochondrial translation 的研究论文，该研究发现Retromer复合物中的VPS35蛋白可以起到ROS感受器的作用。VPS35通过位于其上的两个半胱氨酸C653/C673来感知细胞ROS水平的变化、并参与调控精氨酸转运体SLC7A1的循环运输、线粒体翻译，进而介导肿瘤化疗的耐药性。
2023年Liron Bar-Peled课题组首次利用定量化学蛋白质组学（isoTOP-ABPP）系统鉴定了11个临床不同阶段ROS相关化疗药物的半胱氨酸修饰靶点，从中发现了一条由CHK1-SSBP1介导的细胞核到线粒体的ROS感应通路, 并阐明了其在卵巢癌化疗耐受中的作用 (Zhang et al., 2023)。虽然化学蛋白质组学鉴定出了一系列ROS氧化修饰的半胱氨酸靶点，但这些修饰靶点是否具有ROS感应功能以及是否参与调控下游信号通路并不清楚。
基于前期的蛋白质组学结果，该研究构建了特异性靶向半胱氨酸的碱基编辑文库，并利用多个诱导ROS产生的化疗药物进行了大规模的碱基编辑筛选。在此基础上，研究人员对102个物种的所有半胱氨酸进行了进化保守性分析，并最终通过碱基编辑筛选和进化保守性分析鉴定到了膜泡运输Retromer复合物VPS35中的两个半胱氨酸C653/C673。它们在进化上高度保守，且突变后会影响化疗药物对癌细胞的杀伤作用。机制研究发现，化疗药物诱导的ROS可以通过氧化修饰C653/C673, 来使Retromer复合物从内体膜上解离，进而影响其介导的细胞膜蛋白循环运输过程。接下来，利用细胞膜蛋白质组学和针对代谢基因的遗传筛选，研究人员发现Retromer复合物主要通过调控精氨酸转运蛋白SLC7A1在细胞膜上的定位来调控细胞对精氨酸的摄取。通过引入FUNCAT (fluorescent non-canonical amino acid tagging) 实验，研究人员检测了细胞质和线粒体的蛋白质翻译过程，并且发现Retromer复合物的氧化修饰主要通过抑制线粒体翻译、线粒体ROS的产生进而来应对化疗药物的杀伤作用。最后利用不同的卵巢癌疾病模型和肿瘤病人样本，研究人员发现降低VPS35水平或氧化其ROS敏感的半胱氨酸赋予细胞对产ROS化疗药物（包括顺铂）的耐受性。
总体而言，该研究鉴定了新的ROS感受器Retromer复合物，阐明其通过重塑细胞膜蛋白质组、调控线粒体翻译来维持细胞ROS稳态的分子机制，并揭示了这一ROS感应机制在化疗耐受中的具体作用机理，此研究为克服肿瘤化疗耐受提供了新的治疗靶点和研究思路。
中国科学院上海营养与健康研究所张俊兵、美国麻省总医院Md Yousuf Ali, Harrison Byron Chong为本文的共同第一作者。
招聘启示
中国科学院上海营养与健康研究所张俊兵研究组诚聘博士后和研究助理多名。课题组聚焦“细胞代谢与翻译后修饰”，通过结合一系列前沿高通量技术，如CRISPR遗传筛选、碱基编辑筛选、代谢组学和定量化学蛋白质组学等，来深入探索细胞代谢异常与癌症、衰老相关疾病之间的关系。我们的长期研究目标是鉴定癌症及衰老相关疾病中的可成药靶点与代谢相关的致命弱点。相关研究成果以第一作者和共同通讯作者发表在Nature(2025), Cell (2023)等期刊上。具体成果及未来研究方向请见研究组主页介绍：
http://www.sinh.cas.cn/rcdw/qtyjzz/202412/t20241210_7454013.html
工作地点：上海。有化学生物学及蛋白质组学经验者优先考虑，欢迎各位热爱科学研究的有志青年加入。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08756-y
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