原发性免疫缺陷病（Inborn errors of immunity, IEIs）是一种遗传性疾病，患者对感染、自身炎症、过敏、自身免疫或恶性肿瘤的易感性增加。该疾病表现为不完全的临床外显率，也就是尽管存在已被证明会导致疾病的基因型，但不会有临床表型。针对这种不完全外显目前存在几种解释，包括环境暴露、遗传印迹等【1, 2】，比如在具有两条X染色体的个体中，由非编码RNA Xist和Tsix的相对表达介导的X失活，相对于X染色体的失活机制来说，人们对常染色体随机单等位基因表达（autosomal random monoallelic expression, aRAME）的作用机制及其在IEIs的不完全外显中是否起作用仍不完全清楚。近日，来自美国哥伦比亚大学的Dusan Bogunovic团队在Nature杂志上发表了一篇题为Monoallelic expression can govern penetrance of inborn errors of immunity 的文章，他们在此报道了aRAME对IEIs的表型贡献，发现4.3%的IEI基因经历了aRAME，为aRMAE可以解释单基因疾病不完全外显性提供了证据支持。该团队对从外周血单个核细胞（PBMCs）中获取的单个CD4+或CD8+ T淋巴细胞进行克隆扩增至少8-12周，最终每个克隆可得到超100000个细胞。对这些细胞进行RNA-seq以评估双等位基因表达（来自父母的两个等位基因表达相同）或aRMAE（一个基因的两个等位基因表达水平不同），结果显示大多数常染色体基因以双等位基因的方式表达等位基因，在140个IEI基因中有4.3%存在aRMAE，提示aRMAE可能对疾病外显率有影响。PLCG2是其中一个表现为aRMAE的IEI基因，编码plcγ2，在钙通量、B细胞和NK细胞的活化中起关键作用，PLCG2中外显子19（PLCG2WT/ΔEx19）和外显子20-22（PLCG2WT/ΔEx20-22）杂合性缺失与PLCG2相关的抗体缺陷和免疫失调（PLAID）相关【3】。有两名家族成员（指定为III-11和IV-4）均为PLCG2WT/ΔEx19，但他们的免疫表型却有所不同，III-11中患有低γ球蛋白血症，PLCG2ΔEx19等位基因的表达增加，而IV-4血清免疫球蛋白水平正常，无明显感染史，PLCG2ΔEx19和PLCG2WT表达量相似，说明突变等位基因的选择性表达可能有助于某些免疫疾病表型（如抗体缺乏）的外显性。JAACD综合征是一种不完全显性的自身炎症性疾病，在一个携带JAK1 c.2099G> a（p.S700N）杂合性突变（此突变会导致JAK-STAT信号的细胞因子非依赖性激活）的家族中的三个成员（I-1、II-2和III-1）中只有II-2表现出病症，于是该团队比较了II-2和III-1外周血单个核细胞中野生型和突变型JAK1等位基因的表达情况，III-1突变等位基因的表达率为22%，而II-2突变等位基因表达率为36%，这种差异提示突变等位基因表达水平可能与疾病表现有关。该团队还评估了另一个携带STAT1 c.1976T >C（p.I659T）显性突变（会导致STAT1活性丧失）的家族，该家族中II-1患有严重多灶性结核病，而I-1虽然携带突变但未受影响。于是该团队分析了他们外周血单个核细胞中野生型和突变型STAT1等位基因的表达情况，II-1显示双等位基因表达，而I-1所有细胞均选择性表达STAT1的野生型等位基因。除了上述基因，该团队还分别证明了能使STAT1活性增强的 GOF突变的aRMAE、CARD11 aRMAE与疾病外显的相关性。综上，这项工作证明单基因疾病的外显率能够由aRMAE驱动，除了上述鉴定的PLCG2、JAK1、STAT1 和CARD11 外，对其他aRMAE基因进行鉴定有助于进一步解释与导致IEIs或其他单基因疾病的不完全外显性。原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08346-4
制版人：十一
1. Israel, L. et al. Human adaptive immunity rescues an inborn error of innate immunity. Cell 168, 789–800.e10 (2017).2. Castel, S. E. et al. Modified penetrance of coding variants by cis-regulatory variation contributes to disease risk. Nat. Genet. 50, 1327–1334 (2018).3. Ombrello, M. J. et al. Cold urticaria, immunodeficiency, and autoimmunity related to PLCG2 deletions. N. Engl. J. Med. 366, 330–338 (2012).
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