Nature | 开发小分子药物，线粒体疾病治疗曙光初现（微信文章未删减版）

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想象一下，如果城市的发电厂突然停工，整个城市将陷入黑暗与混乱。在我们的身体里，线粒体就是这样的“发电厂”，它们负责为细胞提供能量，维持生命的正常运转。然而，当线粒体的“核心设备”——线粒体DNA（mtDNA）出现故障时，细胞的能量供应就会中断，导致一系列严重的疾病，甚至危及生命。

mtDNA的复制依赖于一种叫做DNA聚合酶γ（POLG）的酶。然而，POLG基因非常容易“出错”——目前已发现超过300种不同的突变位点与疾病相关。POLG相关疾病是一种遗传性线粒体疾病，通常遵循隐性遗传模式。这意味着，患者的父母往往各自携带一个POLG突变，但他们自己并不发病，因为单个突变的拷贝不足以引发疾病。然而，当孩子从父母双方各继承一个突变时，就会发病。这种遗传模式使得POLG相关疾病在家族中可能“悄无声息”地传递，直到有孩子不幸继承了双份突变。

POLG相关疾病虽被归类为罕见病，但其实际发病率并不容忽视。流行病学数据显示，该病发病率约为1-2/10万，而在某些存在基因突变累积的特定人群或地区，发病率可能显著升高。虽然从统计学角度看属于小概率事件，但该病对患者家庭造成的负担极为沉重，尤其当累及儿童时，常导致严重健康损害乃至夭折。2025年3月，卢森堡王室Frederik王子因该病早逝的案例，引发全球媒体广泛关注。由于POLG基因突变的多样性和遗传模式的复杂性，目前临床上尚无有效的治疗手段。

近日，瑞典哥德堡大学的Maria Falkenberg、Claes M. Gustafsson与美国生物技术公司Pretzel Therapeutics的Simon Giroux合作在Nature上发表了文章Small molecules restore mutant mitochondrial DNA polymerase activit。他们成功开发出一种名为PZL-A的小分子化合物，该化合物通过一种新颖的作用机制，能够广泛“修复”多种POLG基因突变，从而恢复线粒体DNA（mtDNA）的复制功能。这一发现为治疗与POLG基因相关的疾病提供了新的希望。

传统上，小分子药物通常被设计用来抑制酶的活性。然而，PZL-A却开创了一个全新的思路——它通过结合到POLG的特定位点，帮助功能受损的酶恢复功能。这是科学家们首次成功利用小分子“修复”一个破损的DNA复制酶，使其重新获得活性。这一策略的成功为其他因基因突变导致的遗传性疾病提供了新思路，展现了小分子药物在临床疾病治疗中的广阔潜力。

更令人兴奋的是，PZL-A通过与POLG的一个特殊位点结合，这个位点几乎不受大多数致病突变的影响。因此，PZL-A能够适用于多种不同的POLG突变，尤其是两个不同的“杂合突变”患者，为病人带来希望。

为了理解PZL-A是如何工作的，科学家们使用了冷冻电镜（cryo-EM）技术，解析了PZL-A与POLG复合物的三维结构。研究发现，PZL-A是一个“分子稳定剂”，插入POLG的特定“口袋”中，稳定了突变酶的构象，使其重新获得复制mtDNA的能力。这一发现不仅阐明了PZL-A的作用原理，还为开发更高效的靶向药物提供了关键的结构基础。

PZL-A的发现不仅为POLG相关疾病带来了希望，还可能为其他与线粒体功能障碍相关的疾病（如神经退行性疾病、代谢综合征等）提供新的治疗思路。未来，科学家们将进一步探索PZL-A的临床应用，并研究其在预防mtDNA损伤和衰老中的作用。

回顾近百年历史，1931年，Dr. Bernard Alpers首次报道了该疾病的临床病例，使其正式进入医学界的视野；六十年后，1994年，Dr. Robert K. Naviaux揭示了POLG基因点突变是导致疾病发生的关键机制，从而推动该领域迈入分子诊断时代。如今，2025年，PZL-A的突破性发现标志着这一领域开启了精准治疗的新篇章。PZL-A不仅为POLG相关疾病患者带来了新的希望，也为整个线粒体疾病领域开辟了全新的研究方向。随着研究深入，PZL-A有望成为首个针对POLG相关疾病的有效治疗药物，为全球无数患者及其家庭带来福音，同时也为线粒体医学的未来发展奠定了重要基石。

值得一提的是，这项突破性工作的第二作者朱雪峰教授近期已全职回国，正式加盟华北理工大学基础医学院并担任院长一职。目前，他正牵头筹建线粒体医学研究中心，致力于推动线粒体疾病治疗的深入研究与临床转化。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08856-9

制版人：十一

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