专家点评Cancer Cell | 陈海泉/曹志伟团队合作揭示小细胞肺癌空间分子异质性及免疫互作生态位

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点评 | 季红斌（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心）、陈崇（四川大学）、宋海（浙江大学）

小细胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC）是所有肺癌亚型中恶性程度最高的，以快速生长、早期转移和极差的生存预后为特征，占肺癌总发病率的15%左右。近70% SCLC患者确诊时已出现远处转移，总体五年生存率不足10%。与其它癌症（如非小细胞肺癌和乳腺癌）中基于生物标志物的个体化治疗策略不同，过去近30年来SCLC一直以基于铂类的联合化疗为主要治疗手段。尽管SCLC患者在治疗初期对化疗反应良好，但很快就会产生耐药性并出现疾病进展。这些独特的生物学特性导致SCLC的治疗手段十分有限，精准治疗之路举步维艰。

近年来，免疫治疗的出现打破了SCLC化疗时代的生存瓶颈，使SCLC治疗焕发生机。然而，免疫治疗的总生存期获益尤其在晚期患者中仍较有限，且其疗效因人而异，如何预测和选择免疫治疗获益人群是亟待解决的关键问题。目前基于四种关键转录因子水平可将SCLC分为四种分子亚型：SCLC-A型（ASCL1高表达）、SCLC-N型（NEUROD1高表达）、SCLC-P型（POU2F3高表达）和SCLC-Y/I型（YAP1高表达）。SCLC-Y/I型被认为与更多的免疫细胞浸润及免疫治疗获益相关，但仅占SCLC的10%左右，多数SCLC属于免疫抑制型的“冷肿瘤”。更重要的是，基于空间层面的肿瘤内异质性、细胞互作模式及其与免疫微环境的动态关联仍属未知领域。探索空间维度的免疫疗效预测靶点及联合治疗增敏策略，对于改善SCLC患者总体生存具有重要意义。

2025年2月20日，来自复旦大学附属肿瘤医院胸外科的陈海泉教授团队同复旦大学生命科学院曹志伟教授团队合作，在Cancer Cell发表题为”Integrative Spatial Analysis Reveals Tumor Heterogeneity and Immune Colony Niche Related to Clinical-outcomes in Small Cell Lung Cancer”的论文。该研究通过整合空间多组学（CODEX、CosMx）和传统组学技术，系统性构建起SCLC空间单细胞图谱，揭示肿瘤内部高度分子异质性，并创新性开发ColonyMap算法，深入解析SCLC免疫细胞空间互作规律，发现可精准预测免疫疗效及患者预后的“MT²”细胞集落生态位。

研究者基于165例经手术切除的SCLC组织大样本队列（FU-SCLC），运用35-plex的空间单细胞蛋白组（CODEX）及转录组（SMI CosMx）测序技术，解析超过683万个上皮细胞及249万个间质细胞，全面绘制SCLC肿瘤分子分型及免疫微环境空间图谱。该空间队列为探索SCLC细胞空间位置、细胞互作、领域结构及抗肿瘤免疫细胞生态位提供了关键数据资源。

图 1 FU-SCLC队列及研究流程

基于上述空间单细胞组学数据，研究者首先探索了SCLC肿瘤内分子异质性及其空间动态轨迹。有趣的是，在细胞水平上10%以上的肿瘤细胞存在两种及以上转录因子阳性表达（multi-positive tumor cell，MPTC），肿瘤水平上40%以上个体具有不同分子分型肿瘤细胞存在，提示SCLC肿瘤内部存在高度分子异质性。为进一步研究SCLC分子异质性如何影响免疫微环境特征，研究者通过空间邻域分析发现了一种特殊的MPTC聚集结构（CN9）。CN9处于SCLC神经内分泌去分化（Neuroendocrine dedifferentiation）的中间阶段，且以高增殖、高转移及高DNA损伤为特征。同时MPTC还可通过诱导CD8+ T细胞上调PD-1、CTLA4等免疫检查点进入耗竭状态，而耗竭型T细胞（Texh）已被证实与SCLC更差的免疫治疗响应相关。

细胞邻域分析关注于特定空间范围内所有细胞的分布特征，可能忽略了同种免疫细胞间的协同抗肿瘤功能及特点。因此研究者进一步开发了可识别相同细胞类型所组成的空间集落（colony）结构相关算法ColonyMap，从而研究肿瘤集落与免疫集落间的空间互作。ColonyMap创新性发现基于巨噬细胞（Mφ）、CD8+T细胞及NKT细胞集落的空间互作结构（MT²）与SCLC更好的生存预后显著相关，且不受整体免疫浸润影响。通过CosMx深入明确MT²结构内细胞组成及功能状态发现，MT²内部Mφ呈现抗原呈递功能增强及T细胞激活特征，而T细胞耗竭状态更低，提示MT²结构是主要的抗肿瘤免疫功能单位。更重要的是，研究者在接受免疫治疗的SCLC晚期患者独立队列中发现，M1-like Mφ所组成的MT²结构可有效预测更好的免疫治疗疗效。目前团队基于该成果设计的前瞻性临床试验已在开展中。

因此，这一研究成果不仅填补了SCLC空间生物学研究的空白，更为后续靶向肿瘤-免疫交互的精准治疗策略提供了关键理论框架与数据资源。

专家点评

季红斌（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心）

小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%，但其恶性程度高，非常容易发生早期转移及治疗耐受，其预后非常差，是所有肺癌亚型中最难治疗的。近年来随着多组学技术的蓬勃发展，从RNA组学层面和蛋白质组学层面解析SCLC的发病机理已经成为一种趋势。但是，从空间维度、单细胞水平去解析SCLC细胞与免疫微环境互作网络的动态调控还方兴未艾。复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队与复旦大学生命科学院曹志伟教授团队最新发表在Cancer Cell 的工作就利用空间蛋白质组学技术CODEX和空间单细胞RNA组学技术等方法解析了SCLC空间异质性演化规律，创新性地将“细胞邻域”的动态轨迹与免疫治疗响应、患者预后等临床特征进行关联分析，开发了新的算法ColonyMap来高效地识别免疫生态位，为克服SCLC免疫治疗瓶颈提供了全新的生物标志物。该研究建立了“空间多组学-空间算法-临床大队列验证”三位一体的研究范式，不仅为SCLC的精准治疗提供全新的空间生物学视角，还为其它高异质性的实体瘤的精准干预提供很好的借鉴思路。基于空间生态位的治疗理念有望突破当前SCLC免疫治疗的疗效瓶颈，引领实体瘤治疗从“分子分型”走向“空间分型”。

专家点评

陈崇（四川大学）

小细胞肺癌（SCLC）是一类具有神经内分泌特征、临床治疗效果极差的肺癌亚型。绝大多数SCLC是免疫细胞浸润极少的“冷肿瘤”，因此对新型的免疫治疗的响应也较差。近年来，基因组学、转录组学、蛋白质组学、单细胞组学等研究发现了大量SCLC相关基因突变、具有不同分子病理特征的SCLC-A、-N、-P、-Y等亚型以及SCLC中的各种细胞成分。然而，SCLC不仅有患者之间的异质性，还有肿瘤内部的异质性。不同的肿瘤细胞的空间分布、各种微环境细胞可能组成的亚结构及其互作是潜在的SCLC重要特征，并可能影响临床治疗。而日益更新的空间组学技术为解析SCLC的空间异质性提供了可能。

复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队与复旦大学生命科学院曹志伟教授团队合作最新发表在Cancer Cell的研究利用CODEX和CosMX等空间组学技术绘制了165个SCLC的空间单细胞图谱。鉴于SCLC手术样本的稀缺性，SCLC空间单细胞图谱的绘制是SCLC组学研究领域又一标志性的工作。如果这些数据能为SCLC领域广泛使用，必将有力地推动领域的大力发展。重要的是，团队开发了空间组学分析的新算法ColonyMap，发现了一种由抗肿瘤巨噬细胞、CD8+ T细胞和自然杀伤T细胞（NKT细胞）组成的空间互作结构 (MT2)。MT2与SCLC免疫治疗疗效相关。期待团队后续的前瞻性临床试验对MT2临床应用的成果。有意思的是，团队深入分析了SCLC肿瘤细胞的异质性，发现大量具有多种转录因子表达的肿瘤细胞MPTCs以及一种具有中等神经内分泌分化特征的肿瘤细胞亚群CN9。这类混合特征的肿瘤细胞最近也在其它肿瘤中被发现，但其形成的机制及对肿瘤恶性进展和治疗的意义有待进一步深入解析。

专家点评

宋海（浙江大学）

小细胞肺癌（SCLC）是一种高度侵袭性的神经内分泌肿瘤，其分子异质性、早期转移倾向及治疗耐药性长期困扰着临床实践。SCLC具有高度的异质性和可塑性，而这些特性与SCLC的免疫浸润情况高度相关。近年来，基于转录因子（如ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAP1）的分子分型为SCLC精准治疗提供了初步框架，但空间层面的瘤内异质性及肿瘤-免疫微环境（TIME）的动态互作仍缺乏系统性解析。复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授与复旦大学曹志伟教授团队合作首次从单细胞水平空间互作的视角结合蛋白和RNA层面的分析对跨度长达10年的SCLC大队列进行了观测。这种空间单细胞多模态分析为SCLC研究提供了前所未有的异质性观测维度，包括1）单细胞级别的分辨率，2）真实的空间互作，3）蛋白+RNA的细胞注释。基于SCLC患者真实世界数据，团队发现在同一肿瘤中往往存在多种SCLC亚型并存的情况。该发现一方面提示SCLC亚型之间转化的可能，另一方面提示同一肿瘤中不同SCLC亚型空间位置相互作用的免疫环境可能存在差别。基于上述发现和猜想，团队富有创造性和前瞻性地提出了空间集落算法。该算法识别出的Mφ、CD8+T细胞及NKT细胞集落结构具有潜在的临床诊断和治疗靶向意义。总的来讲，该工作具有完整的数据收集、创新的算法开发、前沿的组学分析和扎实的结论验证，为SCLC的精准医学提供了多维度的空间资源库。同时，该研究为高度异质性肿瘤的空间多组学研究提供了重要范式。未来，SCLC研究领域应该关注不同疾病发展阶段，以空间组学为有力抓手，靶向SCLC的异质性，开发出更多优秀的生物信息学工具，以期发现更多潜在的SCLC治疗靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.01.012

制版人：十一

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