文章介绍了无脑回畸形（Lissencephaly）这一罕见且复杂的脑结构性疾病的相关信息。文章指出无脑回畸形主要表现为大脑皮层结构的异常，并会引发一系列神经系统问题。文章重点阐述了一项关于无脑回畸形的研究，该研究发现了PIDD1基因突变通过干扰mTOR信号通路导致无脑回畸形的分子机制，并探讨了潜在的治疗策略。
疾病表现为脑沟回的缺失或简化，以及皮质灰质的异常增厚。
这些问题严重影响了患者的生活质量。
研究者通过遗传学分析、类器官模型和多组学技术揭示了这一机制。
这种小分子药物能够恢复mTOR信号活性，改善皮质结构和功能缺陷，为无脑回畸形的治疗提供了新的方向。
无脑回畸形（“平脑症”，Lissencephaly）是一类罕见且复杂的脑结构性疾病，其名称源于希腊语，意为“光滑的大脑”，主要表现为大脑皮层结构的异常。这类疾病包括无脑回症、少脑回症和皮质下条带状异位症，其共同特征是脑沟回的缺失或简化，以及皮质灰质的异常增厚【1】。这种异常大脑结构直接引发了一系列神经系统问题，如重度癫痫、严重的智力障碍以及运动和语言发育迟缓，严重影响了患者的生活质量【2】。无脑回畸形的发病主要与神经发生和神经元迁移过程的异常密切相关【3】。正常大脑发育中，神经元需要从起源位置精确迁移至大脑皮层的目标区域，构建复杂的大脑结构。然而，在无脑回畸形患者中，这一过程受到不同程度的干扰，导致神经元迁移或定位失败，形成光滑的皮层表面并伴随功能障碍。目前对无脑回畸形的研究多依赖于动物模型、患者体细胞衍生的诱导性多能干细胞（iPS细胞）生成的细胞培养模型或类器官，以及患者去世后获取的脑组织样本【4】。例如，利用MDLS（无脑回畸形的一种）患者衍生的脑类器官，研究表明该疾病与过早的神经发生和神经迁移缺陷相关【5】。尽管近年来基因编辑、单细胞组学和蛋白质组学的发展为无脑回畸形研究提供了重要支撑，但其整体性的发病机制仍未完全阐明。近日，耶鲁大学Murat Gunel、Angeliki Louvi和Kaya Bilguvar实验室合作在Nature杂志发表了题为 Dysregulation of mTOR signalling is a converging mechanism in lissencephaly 的研究文章。本研究通过全外显子测序发现无脑回畸形谱系患者中存在PIDD1基因隐性突变。通过脑类器官模型结合多组学分析，研究不仅深入解析了不同的无脑回畸形类器官模型中保守性的mTOR信号紊乱，及其对蛋白质翻译、代谢及神经祖细胞命运的影响，还提出了脑选择性mTORC1激活剂作为潜在治疗策略的可能性，为未来开发干预手段奠定了理论基础。研究首先在3个不相关的无脑回畸形患者家族谱系中发现了PIDD1的隐性突变，这些突变会导致PIDD1羧基末端片段（PIDD1-CC）的缺失，从而破坏CASP2-PIDDosome复合物功能及相关的细胞凋亡反应。利用CRISPR-Cas9基因编辑技术和类器官模型，作者发现携带R331X突变的患者类器官中，PIDD1-CC片段的缺失抑制了caspase-2依赖性细胞凋亡，同时减少了HOPX+ oRG祖细胞数量。此外，这些类器官表现出更高的不对称分裂比例以及神经发生活动的异常活跃。大脑皮层增厚是无脑回畸形的关键特征，而PIDD1突变类器官显示出与无脑回畸形病理特征相符的皮质增厚现象，同时伴随皮层分层结构的紊乱和神经分化障碍。不仅如此，尽管未发生神经元形态的异常，但患者类器官的神经元密度上升，导致皮质异常扩展。因此，PIDD1突变会导致脑皮层增厚，皮层分层缺陷和神经分化障碍等脑皮质发育异常表型。接下来，为探究PIDD1突变对神经祖细胞转录和细胞状态的影响，作者对PIDD1突变和对照组类器官进行了单细胞测序。结果表明PIDD1突变导致蛋白翻译、代谢通路活性的上调及神经发生通路活性的下调。mTOR信号通路是蛋白质翻译及神经祖细胞（包括oRG细胞）发育的关键调控因子，作者发现患者类器官中与PIDD1相关的基因表达水平与mTOR信号通路的异常密切相关，表明PIDD1突变通过扰乱mTOR信号，影响了蛋白质翻译及细胞代谢过程。为了评估蛋白质水平的特异性变化，作者对患者和对照组类器官进行了LC-MS/MS分析，发现PIDD1功能障碍不仅在转录水平，同样在翻译水平上导致了mTOR信号的紊乱。此外，MDLS类器官和PIDD1突变类器官类似，都具有mTOR通路的异常特征，翻译和核糖体生物发生也都受到了抑制。另一方面，核糖体蛋白S6的磷酸化（pS6）是mTORC1激活及蛋白翻译功能的指征，作者发现磷酸化S6（pS6）信号在PIDD1突变类器官和MDLS类器官中均显著降低，进一步表明mTORC1信号通路活性的减弱。结合转录组和蛋白质组分析结果，这些发现确认了mTOR信号失调是两种无脑回畸形谱系疾病（PIDD1突变和MDLS）的共同致病原因。尽管目前尚无针对无脑回畸形的有效治疗手段，研究发现一种脑选择性mTORC1激活剂NV-5138能够有效恢复PIDD1突变和MDLS类器官中的mTOR信号活性，并改善其皮质结构和功能缺陷。通过抑制过早的神经发生并增加HOPX+ oRG祖细胞数量，该小分子展现出的治疗潜力，为无脑回畸形谱系疾病的干预研究提供了新方向。综上所述，本研究通过全面的遗传学分析、类器官模型和多组学技术，揭示了PIDD1基因突变通过干扰mTOR信号通路导致无脑回畸形的分子机制。研究表明，mTOR信号的失调不仅影响蛋白质翻译和代谢过程，还导致神经祖细胞命运决定异常、神经分化障碍以及皮质层结构紊乱，是无脑回畸形的重要发病诱因。这些发现不仅扩展了对无脑回畸形病理机制的理解，还提出了脑选择性mTORC1激活剂作为潜在治疗策略的可能性，为未来开发针对该类疾病的干预手段提供了重要理论基础。https://www.nature.com/articles/s41586-024-08341-9制版人：十一
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