影像组学和影像基因组学在胶质瘤中的研究进展

【摘要】胶质瘤是成人中枢神经系统最常见的原发恶性肿瘤，多呈侵袭性生长。随着分子遗传学的不断发展和分子生物学技术的不断进步，越来越多的生物分子标志物被证实对脑胶质瘤的个体化诊断、治疗和预后评估具有重要的指导意义。近年来，影像组学和影像基因组学领域有了显著的发展，其通过先进的方法来挖掘医学影像背后的信息，将这些图像信息转化为与肿瘤管理中的临床事件相关的可挖掘的数据，其中大量的影像特征与肿瘤的分子遗传学特征相关，使它能够无创地预测胶质瘤的分级、基因分型、治疗反应和预后，其最终目的是对患者进行分层，为脑胶质瘤患者的个体化诊疗模式的临床应用提供科学依据，现已成为精准医疗领域的研究热点。本文回顾了近年来有关成人脑胶质瘤影像组学和影像基因组学的研究，对其在成人脑胶质瘤术前分级、基因分型、治疗和疗效评价、生存预测等方面的研究进展进行综述。

【关键词】胶质瘤；影像组学；影像基因组学；精准诊疗；预后评估；磁共振成像

    胶质瘤是成人最常见的恶性原发脑肿瘤,占恶性脑肿瘤的75%。不同分级、分子亚型胶质瘤的预后有很大差别，如弥漫性星形细胞瘤（世界卫生组织分级Ⅱ或Ⅲ级）、异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase,IDH）突变Ⅱ、Ⅲ级的中位生存期分别为＞10年和3~5年；胶质母细胞瘤（glioblastoma,GBM）WHO Ⅳ级、IDH野生型则预后不良，中位生存期仅约为1.3年。这些分子表型用术前常规影像学很难鉴别，只能依靠有创的组织病检和分子检测进行鉴别。脑组织活检具有有创性和高成本的缺点，而且在7%~15%的患者中，病理诊断仍不能确定分子表型。如果能在术前获得准确的胶质瘤组织学分级和分子表型，则有助于制定个体化的手术治疗方案，最大限度地改善患者预后。

    随着影像学的快速发展，一些新的影像技术被应用到临床，提高了胶质瘤术前分级诊断的准确性。然而，准确预测肿瘤的分子分型仍是传统影像学的瓶颈。影像组学和影像基因组学工具实现了肿瘤微环境的无创检测，即所谓的“虚拟活检”，得以无创地对中枢神经系统肿瘤的区域异质性进行全面评估，通过对病灶的空间和分子异质性进行活体标记，有可能将患者分层到更细致的诊断，并对患者实现“实时”治疗监测。本文对目前影像组学和影像基因组学在脑肿瘤的临床研究进展进行综述。

影像组学在胶质瘤鉴别诊断方面的应用

1.影像组学在鉴别低级别胶质瘤与高级别胶质瘤中的价值

    胶质瘤的分级与预后密切相关，在治疗决策和预后评估中具有重要意义。相关研究表明，纹理分析在鉴别低级别胶质瘤（low grade glioma,LGG）与高级别胶质瘤（high grade glioma,HGG）方面具有应用价值，可以非侵入性地鉴别胶质瘤的异质性，以评估胶质瘤的预后、严重程度和治疗反应。Skogen等运用过滤直方图技术来表征肿瘤的异质性，纳入95例胶质瘤患者(Ⅱ级27例，Ⅲ级34例，Ⅳ级34例)，在精细纹理比例内用标准差区分LGG与HGG的敏感度和特异度分别为93%和81%(AUC=0.91，P<0.0001）。该研究对不同亚组(Ⅱ~Ⅳ级)胶质瘤的诊断能力略低，但仍具有诊断意义。

    不同级别和亚型的胶质瘤治疗策略不一致，因此需要确定胶质瘤的分级和亚型。Tian等对153例患者（分别有42、33和78例Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级胶质瘤患者）的多参数MRI进行了纹理分析，结果显示用支持向量机（support vector machine,SVM）分类器对LGG与HGG的分类准确率为96.8%，对Ⅲ级与Ⅳ级的分类准确率为98.1%。Xie等评估了42例胶质瘤患者动态对比增强MRI的5个灰度共生矩阵特征后得出结论：熵(AUC=0.885)和逆差矩(AUC=0.901)分别能够区分Ⅲ级与Ⅳ级、Ⅱ级与Ⅲ级胶质瘤。因此，通过影像量化胶质瘤病变的异质性来评估胶质瘤的恶性程度可能成为指导个体化、精确化治疗决策的有力工具,还可以优化利用稀缺的医疗资源。

2.影像组学鉴别LGG的分子亚型

    成人原发性脑肿瘤大多起源于胶质细胞，主要是IDH突变的星形细胞瘤，IDH突变和1p/19q缺失的少突胶质细胞瘤，以及IDH野生型的GBM。其中，IDH1突变型LGG与IDH1野生型LGG(即IDH1突变阴性)相比预后更好，生存时间更长，后者的行为更具侵袭性。1p/19q基因缺失与化疗疗效好、预后好有关。非侵入性影像基因组学分子表型分析可能使LGG的个体化治疗成为可能。

    多项研究已经评估了影像组学特征以确定胶质瘤的分子表型。Zhou等使用自动纹理分析和伦勃朗视觉感受图像(visually accessible rembrandt images,VASARI)特征建立影像组学模型，以预测弥漫性低级别与中等级别胶质瘤患者(n=165)的IDH1突变(AUC=0.86)、1p/19q共缺失状态(AUC=0.96)、组织学分级(AUC=0.86)和肿瘤进展(AUC=0.80)。Zhang等采用支持向量机递归特征消除法提取的15个最佳影像学特征(n=152)能够检测IDH突变，准确率为82.2%。Han等从42例经组织病理证实的胶质瘤患者中提取MRI影像学特征，展示了来自T1WI、T2WI的联合变量和T1加权对比增强像（T1 weighted imaging with contrast enhancement,T1WI+C）的成像直方图和灰度共生矩阵特征以用于检测IDH1突变型胶质瘤；在T2WI像上可发现IDH1突变，最高AUC值为0.848，T1WI、T1WI+C联合变量预测IDH1突变的AUC值分别为0.927、0.984；建模后，T1WI+C、T1WI和T2WI特征模型的准确率分别为0.952、0.857和0.738。Jakola等研究发现，纹理参数的同质性可以区分IDH突变型LGG患者与IDH野生型患者(P=0.005)。联合参数(肿瘤同质性和肿瘤体积)预测IDH突变的AUC值为0.940，但无法区分IDH突变型LGG是否有1p/19q编码缺失。Bahrami等在液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery,FLAIR）序列图像上测量了61例IDH患者的组织异质性和边缘对比度（edge contrast,EC），发现IDH野生型胶质瘤与IDH突变型胶质瘤相比，表现出更强的信号异质性(P=0.001)和更低的EC(P=0.008)；在IDH突变型胶质瘤患者中，1p/19q共缺失的胶质瘤具有更强的信号异质性(P=0.002)和较低的EC(P=0.005)；与未甲基化组相比，O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase,MGMT）甲基化的肿瘤显示出较低的EC(P=0.03)。结合FLAIR序列的边缘清晰度、异质性和像素相关性，可根据IDH状态对肿瘤进行最佳分类。作者得出结论，Ⅱ/Ⅲ级胶质瘤的FLAIR异质性和边缘形状的定量成像特征可以在首次诊断成像时提供分子状态的独特信息，从而指导后续的手术和诊疗管理。

    江少凡等利用MRI不同序列的影像组学特征构建机器学习模型以预测胶质瘤IDH1突变，搜集了经手术病理证实的161例胶质瘤患者（70例IDH1突变型和91例野生型）的临床资料和MRI图像，临床资料包括Karnofsky功能状态(KPS)评分和肿瘤的病理分级，MRI图像包括T2WI、T2-FLAIR、T1WI+C以及ADC图。根据MRI图像提取影像组学特征，利用机器学习算法构建预测模型并筛选出表现最佳的模型，然后结合临床参数构建联合模型，并评估这些联合模型的诊断效能。结果表明，基于ADC图和T1WI+C序列组合提取的组学特征构建的4种机器学习模型在测试集中的AUC分别为0.888、0.872、0.896和0.887，均高于其它序列或序列组合构建的机器学习模型，此模型结合KPS评分和肿瘤病理分级所构建的联合模型在测试集中的AUC为0.874(95%CI:0.722～0.985)。综合分析后认为，基于ADC图和T1WI+C序列组合提取的组学特征构建的机器学习模型对胶质瘤IDH1突变具有较好的预测效能，联合KPS评分和病理分级可提高预测效能。

   大量研究证实非侵入性影像基因组学研究可以预测胶质瘤的不同分子亚型，并为临床的个体化治疗决策提供依据。

3.影像组学鉴别LGG与GBM瘤周区域

    大约90%的胶质瘤复发发生在瘤周区域，了解该区域肿瘤细胞的异质性和细胞的微浸润有可能影响后续治疗。GBM瘤周区域由肿瘤细胞和水肿组成，而浸润性的LGG瘤周区域仅有肿瘤，Malik等使用GBM瘤周区域和LGG病例的MRI影像数据进行分割，使用AdaBoost分类器获得了所有鉴别性能最好的特征，得出敏感度、特异度、准确度和AUC值分别为91%、86%、89%和0.96。在特征选择技术中，递归特征消除技术的结果最好，AUC范围为0.87～0.92；研究表明MRI常规序列的定量分析可以有效区分人眼无法区分的GBM瘤周区域与LGG，确定GBM瘤周区域内的肿瘤浸润范围有助于个体化放疗计划的制定；目前该研究模型还可以扩展到使用类似LGG信号的特征信号独立识别GBM瘤周区域中的微小肿瘤。

评估预后

1.预测LGG和HGG患者的生存预后

    根据LGG边缘强化特征进行预后预测：既往研究表明，根据VASARI注释评分的MRI特征可以用来预测GBM患者的生存预后和分子表型，然而还没有学者对LGG进行类似研究。Zhou等［16］研究发现，在MRI图像上，无强化和平滑的非强化边缘预示着较长的无进展生存期（progression free survival,PFS），而平滑的非强化边缘预示着更长的总生存期（all survival,OS）。

    根据LGG免疫亚型进行预后预测:越来越多的研究表明，LGG与HGG的免疫学有着明显差别，这突出了对LGG免疫学进行专门研究的重要性；并且LGG患者在接受免疫治疗前需要对LGG肿瘤免疫学和潜在的肿瘤免疫表型有详细的了解。陈燕生等对133例LGG患者的MRI影像特征和免疫相关基因数据进行影像基因组学分析，提取和筛选出与预后显著相关的11个影像组学特征并构建影像组学评分，影像组学风险评分中位值将患者分为高风险组(n＝66)和低风险组(n＝67)，高评分组患者的生存期预后明显较差。ROC曲线分析结果显示影像组学预测LGG患者1年、5年生存风险的AUC分别为0.79和0.86。使用聚类分析将LGG患者分为免疫炎症型(n＝13)和免疫沙漠型(n＝113)两种亚型，数据分析结果显示影像组学评分可以有效预测LGG患者预后，影像组学评分与免疫分型存在一定平行关系，大部分LGG患者属于免疫沙漠型，少部分免疫炎症型患者的影像组学评分较高，异质性明显高于免疫沙漠型，免疫炎症型患者可能获益于免疫治疗。

    根据GBM缺氧状态进行预后预测:超过40%的HGG患者对常规化疗和放射治疗无效，并在6~9个月内出现进展。多形性GBM缺氧是已知的促进肿瘤新生血管和侵袭健康组织的关键途径，也是导致治疗抵抗和不良预后的关键途径。细胞增殖、凋亡和血管生成增加等多种途径也是导致PFS较短的原因之一。目前，缺乏有效的生物标志物来监测低氧水平和预测抗血管生成药物的治疗反应。

    Beig等研究发现，影像组学可以捕捉到治疗前MRI上GBM的缺氧程度，并预测生存。该研究使用了来自85例GBM患者的微阵列表达数据来构建缺氧富集评分(hypoxia enrichment score,HES)，并训练了一个与HES相关的影像组学模型，然后用它来根据GBM的OS进行分层。在30例患者的验证集上，与HES密切相关的影像组学特征也可以区分短期生存(OS<7个月)与长期生存(OS>16个月)(P=0.003)。这项研究中确定的影像组学特征可以用于监测缺氧，帮助确定治疗耐药的时间表，并评估抗血管生成治疗在GBM和其他肿瘤中的疗效。Mallick等的另一项研究(n=119)提取了超过12190个GBM的影像特征，其中11个影像特征可以预测PFS和OS。

    通过免疫相关标志预测预后:GBM相关的肿瘤微环境和免疫细胞浸润在肿瘤的发生、进展和预后中发挥着至关重要的作用；而GBM免疫治疗的疗效可能受到肿瘤或肿瘤微环境因素的影响，其中包括肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞等相关因素。

    Liu等从3个数据库中获取GBM患者的基因表型和生存数据，在测试集(n=400)中为每例GBM患者制定个体化的免疫细胞浸润评分，并在独立验证集中(n=374)进行独立验证。该研究从瘤内和瘤周区域共提取了5915个影像组学特征，使用递归特征消除和SVM方法来选择关键特征，并生成低或高免疫细胞浸润得分的预测模型。在一个独立的数据集(n=149)中，使用影像和生存数据来检验已识别的影像基因组模型的预后预测价值。研究结果显示免疫细胞浸润评分越高，患者预后越差(测试集和验证集的多变量风险比分别为0.48和0.63)，免疫检查点相关基因的表达水平也越高。结合11个影像学特征的模型可以很好地区分不同免疫细胞浸润评分的肿瘤(AUC为0.96，准确率为94%)，这些征象可以通过瘤内和瘤周区域的影像基因组学特征进行无创性评估。在精确医学时代，影像基因组学具有无创预测和评估GBM分子表型的潜力。

2.影像基因组学预测GBM的MGMT甲基化状态

    影像基因组学可以用来了解与特定影像学表现相关的任何可能的分子表型，或表明特定的基因变异如何影响肿瘤的影像表现。

    许多研究表明，MGMT启动子甲基化状态是预测多形性GBM患者替莫唑胺耐药性和PFS的重要生物标志物。因此，确定MGMT甲基化状态，对制定准确的治疗策略，并提高GBM治疗的成功率具有重要意义。尽管使用手术标本的分子检测是评估MGMT甲基化状态的标准，但该方法过于繁琐复杂，而其他技术如活性分析、免疫组织化学和甲基化芯片分析等，则有技术限制。此外，不完全活检采样的可能性、检测的高昂价格以及肿瘤内异质性的高度复杂性限制了这些侵入性技术在医院中的应用。

    为无创性预测GBM的MGMT甲基化状态，Do等使用了一种新的基于影像组学的机器学习用于术前无创预测MGMT甲基化状态。研究人员从标注了MGMT甲基化状态的GBM患者的MRI多模态图像中提取影像组学特征，并经过极端梯度提升算法(eXtreme Gradient Boosting,XGBoost)特征模型和基于遗传算法(genetic algorithm,GA)的封装模型的处理，提取最有预测意义的影像组学特征。交叉验证结果表明，基于GA的封装模型在预测GBM中的MGMT甲基化状态方面取得了较高的效能，敏感度为0.894，特异度为0.966，准确度为0.925，该模型可能会很好地预测GBM患者的MGMT甲基化状态。研究人员还将提取的GBM影像组学特征应用于LGG的数据集，也达到了0.780的敏感度、0.620的特异度和0.750的准确度，表明所选影像组学特征还有可能广泛地应用于LGG和HGG。在胶质瘤的治疗中，临床医生便可根据肿瘤的特点和分级来优化治疗，包括化疗、放射治疗和手术切除。

3.影像组学对脑胶质瘤术后肿瘤复发与治疗相关影响的鉴别

    胶质瘤放疗后的一种典型的继发性改变是MRI影像上的异常强化，而真正的肿瘤复发的影像表现也与之相似，这使得真正的肿瘤复发与治疗相关效应看起来都是MRI影像上的异常强化，从而使它们难以迅速区分。因此，需要从治疗相关效应中及时鉴别真正的肿瘤复发，并根据需要调整治疗计划。但是，传统MRI特征很难区分胶质瘤真正的肿瘤复发与治疗相关效应。Ren等开发了一种基于多模态MRI影像组学的机器学习模型，以提高识别胶质瘤真正肿瘤复发的效率。该研究将招募的131例患者随机分为训练集（n=91）和测试集（n=40），并从4个常规MRI序列的术后增强区域和水肿区域提取影像组学特征，对所提取的特征进行分析后选择影像组学特征构建SVM和k-近邻（k-nearest neighbor,KNN）模型。经过验证，术后增强模型的AUC值显著高于水肿模型(P<0.05)。在使用单序列构建的模型中，使用T1WI+C的术后增强区域特征的模型优于其他模型，SVM的AUC值为0.905，KNN的AUC值为0.899。在多模态模型中，术后增强模型优于水肿模型，SVM的AUC为0.931，KNN的AUC为0.896。结合常规序列和整个区域特征的多模态模型表现出更好的性能，SVM的AUC为0.965，KNN的AUC为0.955。根据以上结果得出结论，多模态影像组学可以很好地区分真正的肿瘤复发与治疗相关效应，还可以帮助临床医生更有效和可靠地评估患者的复发状态，并有助于对胶质瘤患者进行个性化管理和治疗，此外还可以帮助胶质瘤术后患者进行风险分层和生存预测。

影像组学在选择最佳治疗方案中的应用

    抗血管生成治疗是治疗复发性GBM的首选方法。Kickingereder等研究了可能能够预测治疗结果的成像生物标记物。在贝伐单抗抗血管生成治疗之前，对复发性GBM进行多序列MRI扫描，提取并分析172例患者的MRI影像学特征，利用这些影像学特征建立了一个模型来预测低风险组与高风险组PFS和OS的中位数。作者得出结论，影像组学可能能够确定哪些患者将从贝伐单抗治疗中受益最多。

    然而，在贝伐单抗等抗血管生成治疗后，确定肿瘤反应变得特别困难，因为这些药物在缺乏真正的肿瘤反应的情况下，往往会降低增强扫描和FLAIR序列的高信号。Bahrami等对33例HGG患者在贝伐单抗治疗前后进行了评估，分割FLAIR高信号区内的感兴趣体积(volume of interst,VOI)，并使用3D-FLAIR图像提取每个VOI的EC大小。研究结果显示，FLAIR高信号区内更低的EC预示着HGG患者的PFS(P=0.009)和OS更差(P=0.022)。FLAIR图像边缘形状的定量评估具有作为可靠生物标志物的潜力，可对接受贝伐单抗治疗的HGG患者的无强化肿瘤的进展进行监测。相对于以往研究中使用的视觉评级来说，这种3D边缘提取方法可以提高FLAIR图像边缘形状评估的精度和可靠性。

展望与总结

    限制影像组学和影像基因组学量化的一个主要因素是可重复性差，其次是可变性和缺乏一致性，这归因于缺乏标准化的采集参数和组学方法。此外，纹理分析软件可用性的变化增加了标准化的复杂性和重复性，不同研究使用的软件具有不同算法，使得这些研究几乎没有重复的可能。需要未来的研究来评估这些来自不同类型软件的结果的准确性，以帮助实现标准化。

    影像组学和影像基因组学是一个集影像学、肿瘤学、分子生物学和机器学习于一体的新兴且发展迅速的领域，其提高了医学影像数据的利用率，可通过客观的肿瘤特征来提升医学影像的作用，能够以非侵入性的方式准确识别成人脑胶质瘤与其他颅内肿瘤，帮助临床专家发现肉眼无法观察到的肿瘤特征，并在预测成人脑胶质瘤的分级、基因分型和预后方面表现优异，为个体化诊疗模式的临床应用提供了科学依据。在神经外科领域，它还可以用于改进手术前和手术后的治疗计划。随着临床数据的增长和先进机器学习方法的出现，影像组学和影像基因组学在精确诊断和肿瘤学中将发挥越来越重要的作用。

作者单位：650118昆明,昆明医科大学第三附属医院（云南省肿瘤医院）放射科(宁子睿，周蓉艳，白颖楠，李卓琳)

作者简介：宁子睿（2000-），男，云南临沧人，硕士研究生，主要从事中枢肿瘤影像诊断工作。

通讯作者：李卓琳，E-mail：lizhuolin0327@163.com

DOI：10.13609/j.cnki.1000-0313.2025.01.006