Dev Cell | 陆青/白芳/徐志刚/王秋菊报道耳聋基因TMC1遗传异质性致病机制和钙调控TMC1-CIB2复合体构象的机理

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耳聋相关基因TMC1具有遗传异质性，其不同的变异可以引发显性或隐性遗传的听力丧失。TMC1基因编码的膜蛋白TMC1（Transmembrane Channel-like Protein 1）是听觉机械-电信号转导（Mechano-electrical Transduction，MET）复合体的重要组成部分。MET复合体中另一个与耳聋相关的重要组分是钙离子结合蛋白CIB2（Calcium and Integrin-binding Protein 2），能够与TMC1胞内段相互作用。一直以来，TMC1显/隐性遗传异质性的致聋机制并不清楚，同时钙离子在听觉机电转导过程中扮演的角色也未有定论，是领域内争论和关注的焦点。

2025年1月30日，上海交通大学陆青课题组、上海科技大学白芳课题组、山东大学徐志刚课题组和中国人民解放军总医院王秋菊团队合作，在Developmental Cell发表题为“Mechano-electrical transduction components TMC1-CIB2 undergo a Ca²⁺-induced conformational change linked to hearing loss”的研究成果，报道了耳聋基因TMC1显/隐性遗传异质性的产生机制与钙调控TMC1-CIB2复合体构象的作用机理。该工作发现了TMC1和CIB2全新结合位点，提出TMC1-CIB2的结合受到钙调控的观点，为听觉机电转导过程中的钙调控研究提供了全新视角，同时也为聋病临床诊断和治疗提供了理论基础。

在该工作中，研究团队发现TMC1-CIB2复合体在钙离子的作用下会发生构象变化，突显了CIB2蛋白的钙结合元件（EF-Hand）的重要性。在已报道的TMC1中CIB2结合序列CR1和CR2之外，该研究团队发现了一个新的CIB2结合位点，命名为CR3，该位点仅能与无钙状态下的CIB2结合。值得注意的是，TMC1的CR3区域仅在脊椎动物中保守，这与内耳在物种进化中的出现相吻合。临床数据表明位于CR3的突变与听力损失相关联，进一步提示这一新发现的CIB2结合序列的生理相关性。基于解析的高分辨率TMC1 CR1-CIB2结构和AlphaFold-Multimer的预测辅助，研究团队构建了全长的哺乳动物TMC1-CIB2复合体模型，并利用长时间分子动力学模拟揭示了钙离子诱导的复合体构象变化过程。此外，研究团队利用小鼠耳蜗培养模型，证明了CIB2的钙结合位点的破坏会影响MET通道的功能。值得一提的是，研究团队发现TMC1的显性耳聋突变富集分布于两个区域：一组位于跨膜的孔道附近，而另外一组则位于CIB2的结合界面上。这项工作为听觉机电转导功能研究提供新的启示，并为相关耳聋治疗提供理论基础。

上海交通大学吴绍轩博士、助理研究员林霖博士、上海科技大学胡乔宇博士、山东大学博士生姚雪波、中国人民解放军总医院王洪阳副教授为本论文共同第一作者。上海交通大学陆青长聘副教授、上海科技大学白芳研究员、山东大学徐志刚教授、中国人民解放军总医院王秋菊教授为本论文的共同通讯作者。北京脑科学与类脑研究中心熊巍研究员对本文做出了重要贡献。美国霍普金斯大学的Ulrich Müller教授对本文提供了帮助和支持。

陆青课题组聚焦听觉相关蛋白的分子作用机制，致力于临床突变致病机制的阐释【1-5】。除本项研究工作以外，陆青/徐志刚课题组合作发现内耳毛细胞USH2复合体时空组装的相分离调控机制，发表于2023年Nature Communications【1】。徐志刚/熊巍/陆青课题组合作发现Cdh23/USH1D基因可变剪接调控毛细胞顶连接稳定性，发表于2024年PNAS【2】。陆青/贺光/石毅合作开发临床错义突变致病性预测新工具，发表于2024年Nature Communications【5】。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2025.01.004

参考文献：

1.Wang H#, Du H#, Ren R, Du T, Lin L, Feng Z, Zhao D, Wei X, Zhai X, Wang H, Dong T, Sun JP, Wu H, Xu Z*, Lu Q*. Temporal and spatial assembly of inner-ear hair-cell ankle-link condensate via phase separation. Nat Commun. 2023 Mar 24;14(1).

2.Li N#, Liu S#, Zhao D#, Du H, Xi Y, Wei X, Liu Q, Müller U, Lu Q*, Xiong W*, Xu Z*. Disruption of Cdh23 exon 68 splicing leads to progressive hearing loss in mice by affecting tip-link stability. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Mar 5;121(10).

3.Song X#, Hu R#, Chen Y, Xiao M, Zhang H, Wu S*, Lu Q*. The structure of TRAF7 coiled-coil trimer provides insight into its function in zebrafish embryonic development. J Mol Cell Biol. 2024 Jul 1;16(1).

4.Ruan K*, Bai G*, Fang Y*, Li D*, Li T*, Liu X*, Lu B*, Lu Q*, Songyang Z*, Sun S*, Wang Z*, Zhang X*, Zhou W*, Zhang H*. Biomolecular condensates and disease pathogenesis. Sci China Life Sci. 2024 Jul 17.

5.Feng M#, Wei X#, Zheng X, Liu L, Lin L, Xia M, He G*, Shi Y*, Lu Q*. Decoding Missense Variants by Incorporating Phase Separation via Machine Learning. Nat Commun. 2024 Sep 27;15(1):8279.

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