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摘要： 登革热是由登革病毒（DENV）引起的蚊媒传染病，全球每年约3.9亿人感染，是重大公共卫生挑战。由于缺乏特效抗病毒药物，疫苗研发成为防控核心。本文综述了当前登革疫苗的研发进展，包括减毒疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗和病毒载体疫苗等策略，并分析了其免疫原性、安全性和有效性。尽管已有部分疫苗获批，但挑战仍存，如抗体依赖增强（ADE）风险、多血清型均衡保护及安全性问题。未来需结合新技术（如mRNA疫苗）和多学科合作，推动高效安全疫苗的研发。

1. 登革病毒：结构与致病机制

1.1 基因组与蛋白功能

基因组：单链正链RNA，约11千碱基，包含一个开放阅读框（ORF），两侧为5'和3'非编码区（UTR）。5'UTR包含SLA、SLB等元件，参与病毒复制；3'UTR调控RNA环化。
结构蛋白：

C蛋白（衣壳）：包裹病毒RNA，形成核衣壳。
prM/M蛋白（前膜/膜蛋白）：介导病毒颗粒组装与成熟。
E蛋白（包膜蛋白）：负责宿主细胞结合与膜融合，其结构域III（EDIII）是中和抗体的主要靶点。

非结构蛋白（NS1-NS5）：参与病毒复制与免疫逃逸。NS1可激活免疫病理反应，与重症登革相关。

图1：登革病毒基因组包含结构蛋白（C、prM、E）与非结构蛋白（NS1-NS5）。成熟病毒颗粒直径约50纳米，表面平滑。

1.2 血清型与致病特点

登革病毒分为4种血清型（DENV-1至DENV-4），各型间氨基酸相似性约65%。初次感染某型病毒可诱导长期同型免疫，但异型二次感染可能通过ADE机制导致重症。ADE的原理是：非中和抗体结合病毒后，通过Fcγ受体增强病毒进入免疫细胞，加重感染。

2. 疫苗研发策略与候选疫苗

2.1 减毒活疫苗

原理：弱化病毒毒力，保留免疫原性。

Dengvaxia®（CYD-TDV）

设计：基于黄热病疫苗株YF17D，替换登革4型prM/E基因。
效果：对9-45岁血清阳性人群有效率70-80%，但未感染者接种后重症风险升高，菲律宾曾因安全性问题暂停使用。
局限性：对DENV-2保护率低（仅40%），需三次接种。

QDENGA®（TAK-003）

设计：以DENV-2 PDK-53减毒株为骨架，嵌合DENV-1/3/4的prM/E基因。
优势：单剂接种后对重症保护率83.6%-90.4%，欧盟批准用于4岁以上人群。
数据：三期试验（TIDES）显示，36个月累积有效率62%，但对DENV-3/4数据有限。

TV003/TV005

设计：含3种基因减毒株（DENV-1/3/4的3'UTR缺失）和1种嵌合株（DENV-4 prM/E替换为DENV-2）。
进展：巴西Butantan-DV单剂疫苗三期试验显示，对无感染史人群保护率80%，有感染史人群达89%。

图2：四价减毒疫苗设计策略，包括嵌合病毒（A/B）和基因缺失（C）。

2.2 灭活疫苗与亚单位疫苗

灭活疫苗：甲醛灭活全病毒，安全性高但需佐剂增强免疫。

TDEV-PIV：四价灭活疫苗，动物实验诱导广谱中和抗体，但人体试验免疫原性较弱。
S16803：DENV-2灭活疫苗，恒河猴模型中需多次加强接种。

亚单位疫苗：靶向E蛋白关键结构域，规避ADE风险。

EDIII-P64K：融合登革EDIII与脑膜炎球菌P64K蛋白，小鼠模型显示高效中和抗体。
V180（DEN-80E）：截短E蛋白（80%长度），三期试验有效率79.6%，无严重不良反应。

2.3 病毒载体与核酸疫苗

腺病毒载体：如CAdVax-Den12/34，恒河猴中诱导四价中和抗体。
mRNA疫苗：

设计：脂质纳米颗粒包裹编码prM/E的修饰mRNA。
优势：快速适配新血清型，小鼠模型显示Th1型免疫优势，降低ADE风险。
挑战：长期安全性未知，需优化抗原设计（如突变E蛋白融合环）。

图3：疫苗类型包括减毒活疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗、病毒载体和mRNA疫苗。

3. 核心挑战与突破方向

3.1 当前挑战

ADE风险：疫苗需诱导高亲和力中和抗体，避免非中和抗体增强感染。
血清型均衡免疫：四价疫苗常出现免疫偏倚（如对DENV-2反应强，其他型弱）。
人群适用性：儿童与未感染者的安全性问题突出。

3.2 未来策略

通用疫苗设计：

保守表位靶向：如E蛋白茎区、NS3/NS5保守区。
共识序列疫苗：基于多血清型共有序列，覆盖遗传多样性。

新型递送系统：

病毒样颗粒（VLP）：自组装prM/E蛋白，无遗传物质，安全且易量产。
纳米颗粒佐剂：增强抗原提呈，平衡Th1/Th2免疫。

联合疫苗开发：登革-寨卡-基孔肯雅热多价疫苗，共享蚊媒传播途径，降低接种成本。
计算免疫学辅助：通过AI预测抗原表位、HLA结合偏好，加速理性设计。

4. 结语

登革疫苗研发已从单一减毒策略迈向多元化平台，但安全性与广谱保护仍是核心瓶颈。未来需融合结构生物学、免疫工程与真实世界数据，优化抗原设计，规避ADE风险。同时，加强全球合作与流行病监测，确保疫苗在流行区的可及性与公平分配。

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登革热病毒疫苗研究进展与未来方向

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