主要观点总结
本文介绍了CheckMate-816研究的结果，该研究对比了新辅助纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗在可切除非小细胞肺癌患者中的效果。研究发现，新辅助双免治疗相较化疗具有潜在的长期获益，双免治疗组在EFS率、OS率、pCR率以及MPR率上表现出更优的数值，同时伴随着较低的高级别毒性发生率。然而，由于缺乏单纳武利尤单抗联合化疗组的直接对比数据，目前的研究结果尚不足以撼动化疗联合免疫治疗在肺癌新辅助治疗中的标准地位。
关键观点总结
关键观点1: CheckMate-816研究的结果对比了新辅助纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗在非小细胞肺癌患者中的效果。
该研究结果显示，新辅助双免治疗在EFS率、OS率、pCR率以及MPR率上相比化疗组表现出更优的数值。同时，双免治疗组的高级别毒性发生率较低。
关键观点2: 研究中的双免队列提前关闭，缺乏单纳武利尤单抗联合化疗组的直接对比数据。
这使得目前的研究结果尚不足以撼动化疗联合免疫治疗在肺癌新辅助治疗中的标准地位。
关键观点3: 生物标志物分析显示，四基因炎症评分或许可以作为新辅助双免治疗的生物标志物。
基线时四基因炎症评分较高的患者在双免组中展现出更高的pCR率和MPR率，以及更优的EFS率。
正文
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2022 年，发表于 New England Journal of Medicine 的 CheckMate-816 研究[1]的结果证实，相较于单纯化疗，新辅助纳武利尤单抗联合化疗可显著改善可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无事件生存期（EFS）率和病理学完全缓解（pCR）率。基于这一重要发现，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）以及中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于 IB 期（肿瘤直径 ≥ 4 cm）至 IIIA 期可切除 NSCLC 成人患者的新辅助治疗。
值得注意的是，CheckMate-816 研究中有一个队列（双免队列）聚焦纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗[1]。基于几项相关研究（NEOSTAR、NADIM 等）的结果[2-4]，双免队列提前结束了患者招募。2025 年 1 月 8 日，Journal of Clinical Oncology（JCO）首次公布了 CheckMate-816 研究双免队列的数据，随访时间超过 4 年[5]。本次结果显示，尽管无事件生存期（EFS）曲线早期发生交叉，但新辅助双免治疗相较化疗仍具有潜在的长期获益。本文中，笔者特将更新的研究结果整理如下，旨在为临床诊疗提供启发。CheckMate-816 研究双免队列结果首次公布CheckMate-816（NCT02998528）是一项随机、开放标签、国际性的 III 期临床试验。本次公布的研究中，符合条件的患者被以 1:1 的比例随机分配至双免治疗组和化疗组（对照组）：双免治疗组接受纳武利尤单抗（剂量为 3 mg/kg，每 2 周给药一次，共三个周期）联合伊匹木单抗（剂量为 1 mg/kg，仅在第 1 周期给药一次）作为新辅助治疗；化疗组则接受铂类双药化疗（每 3 周给药一次，具体为：每个 3 周周期的第 1 天和第 8 天给药，共三个周期）作为新辅助治疗。手术被计划在最后一次新辅助治疗后 6 周内进行。此外，根据研究者的判断，患者可以在手术后接受或不接受辅助放化疗。
研究的主要终点为 EFS。次要终点包括 EFS2（下一线治疗的无事件生存期）、病理完全缓解（pCR）率、主要病理缓解（MPR）率、总生存期（OS）、至死亡或远处转移的时间（TTDM）。生物标志物分析包括循环肿瘤 DNA（ctDNA）水平和基线四基因炎症评分。四基因炎症评分体系包含 CD8A、STAT1、LAG3 和 CD274 四个基因，研究者使用该体系，通过基线时的 RNA 测序评估肿瘤样本中的基因表达水平，利用 z-score 标准化处理各基因表达值后求和得出综合评分。 ![]()
从 2017 年 3 月至 2019 年 8 月期间，共有 221 例患者被随机分配至纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（双兔组 n = 113）或化疗组（n = 108）。双免组和化疗组分别有 98% 和 96% 的患者接受了至少一剂治疗。手术治疗方面，两组的 73% 和 76% 的患者最终接受了根治性手术。疾病进展是导致两组患者取消手术的主要原因，双免组中有 16% 的患者因疾病进展而未能接受手术，而化疗组中的这一比例为 8%。中位随访时间为 49.2 个月，在研究的主要终点 EFS 方面，化疗组的 EFS 在早期阶段优于双免组。然而，EFS 曲线在 9 个月时出现了交叉，此后，双免组的远期疗效开始逐渐显现。最终，双免组的中位 EFS 达到 54.8 个月（95% CI：24.4 - NR），化疗组为 20.9 个月（HR：0.77；95% CI：0.51-1.15），1 年 EFS 率分别为 70% vs. 64%，3 年 EFS 率为 56% vs. 44%。![]()
双免组 pCR 率和 MPR 率提升 15.9% 和 13.6%关键次要终点 pCR 率方面，双免组为 20.4%（95% CI：13.4%-29.0%），化疗组为 4.6%（95% CI：1.5%-10.5%）（OR：5.14；95% CI：1.91-13.80），双免组 pCR 率提升了 15.9%。MPR 率方面，双免组为 28.3%，化疗组为 14.8%。（OR：2.15；95% CI：1.13–4.10），双免组 MPR 提升了 13.6%。OS 数据尚不成熟，两个治疗组的中位 OS 均未达到（NR），目前 OS 结果更倾向于双免组，双免组和化疗组的 3 年 OS 率为 73% vs. 61%（HR 0.73；95% CI：0.47-1.14），双免组 3 年 OS 率提升 12%。 「四基因炎症评分」或可作为新辅助双免治疗的生物标志物
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图 5. 基于四基因炎症评分分层的 EFS 结果生物标志物结果方面，研究中双免组和化疗组仅有 32% 和 28% 的患者具有可评估的 ctDNA 水平。两组在治疗后的 ctDNA 水平均有所下降，但化疗组的下降速度更快且更明显，双免组和化疗组的 ctDNA 清除率为 11% 和 33%。这表明化疗可能在诱导 ctDNA 清除中起关键作用，而免疫药物在化疗诱导后可增强 ctDNA 清除，即免疫联合化疗的 ctDNA 清除率或许相对较高。四基因炎症评分较高代表肿瘤微环境中炎症表型更为显著。研究结果显示，在双免组中，基线时四基因炎症评分较高的患者展现出较高的 pCR 率和 MPR 率，以及更优的 EFS 率。相比之下，在化疗组中，基线时的四基因炎症评分与患者的 EFS 之间未观察到明显关联。 双免组和化疗组中，分别有 87% 和 99% 的患者报告了任何级别的不良事件。其中，14% 的双免组患者和 36% 的化疗组患者报告了 3-4 级治疗相关不良事件。此外，两组分别有 5% 和 7% 的患者因不良事件导致治疗中断。在双免组中，最常见的免疫介导不良事件为甲状腺功能减退/甲状腺炎（发生率为 9%）和皮疹（发生率为 8%），而最常见的 3-4 级免疫介导不良事件为腹泻/结肠炎（发生率为 3%）。CheckMate-816 是首个在大型非小细胞肺癌患者队列中评估了新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗的疗效和安全性的随机对照 III 期研究。针对双免队列的探索性分析结果显示，新辅助双免组在数值上相较于化疗组表现出了更优的 EFS 率、OS 率、pCR 率以及 MPR 率，同时伴随着较低的高级别毒性发生率。然而，由于双免队列的提前关闭，且缺乏单纳武利尤单抗联合化疗组（单免队列）的直接对比数据，目前的研究结果尚不足以撼动化疗联合免疫治疗在肺癌新辅助治疗中的标准地位。尽管如此，未来在能够通过生物标志物精准预测治疗获益的细分患者群体中，双免治疗有可能会展现出更大的治疗潜力。[1] CheckMate 816 Investigators. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985. doi: 10.1056/NEJMoa2202170. Epub 2022 Apr 11.
[2] Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020;21:1413-1422.
[3] Cascone T, William WN Jr, Weissferdt A, et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial. Nat Med 2021;27:504-514.
[4] Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Long term survival in operable stage IIIa NSCLC patients treated with neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy — NADIM study. J Thorac Oncol 2021;16:Suppl:S883-S883.
[5] Mark M. Awad et al., Neoadjuvant Nivolumab Plus Ipilimumab Versus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. JCO 0, JCO-24-02239
DOI:10.1200/JCO-24-02239.
