Nature | 核小体纤维拓扑结构引导转录因子与增强子结合（微信文章未删减版）

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撰文 | 染色体

转录因子（TF）在基因顺式调控元件（如增强子）上的组合对于细胞类型特异性基因表达至关重要【1】。在细胞重编程过程中，特定的转录因子组合能够将细胞从一种类型转化为另一种类型。例如，OSKM（OCT4、SOX2、KLF4、MYC）组合能够将体细胞转化为诱导多能干细胞（iPS细胞）【2】，而GETM（GATA3、EOMES、TFAP2C、MYC）组合则能将成纤维细胞转化为诱导的滋养细胞干（TS）细胞【3】。通过在GETM中加入ESRRB，可以根据培养条件生成iPS或iTS细胞。然而，如何通过一小群转录因子选择特定的增强子来控制细胞身份，仍然是一个未解之谜。

近日，来自英国爱丁堡大学再生医学中心再生与修复研究所的Abdenour Soufi与以色列-加拿大医学研究所的Yosef Buganim共同在Nature期刊发表题为Nucleosome fibre topology guides transcription factor binding to enhancers（核小体纤维拓扑结构引导转录因子与增强子结合）的文章。研究发现，TF通过合作或竞争方式作用于核小体阵列，并通过特定的基序引导其与增强子的结合。研究提出，核小体纤维上的基序作为路标，指导转录因子与特定增强子的结合。

许多重编程组合中都包含先锋转录因子，这些因子能够靶向染色质中难以接近的沉默基因并激活它们。先锋转录因子通过识别核小体上的特定基序，进入封闭的染色质区域，为其他非先锋转录因子的结合创造条件【4】。

先锋TF的结合与基序语法

为了探讨转录因子组合对细胞命运的影响，研究人员在小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中过表达了不同的转录因子组合，如OSKM和GETM。通过染色质免疫沉淀与测序（ChIP-seq）分析，研究发现，转录因子的结合通常富集在封闭的染色质区域，随着重编程的进行，这些因子会迁移到开放的染色质区域。不同转录因子组合的协同作用在染色质的打开和基因表达的变化中起到了关键作用。进一步使用MNase-seq技术，研究人员探索了核小体上的转录因子结合模式，发现先锋转录因子（如Oct4、Sox2等）在染色质的开放区域富集，且在单独与组合的转录因子结合模式及基序排列上存在显著差异，这可能有助于细胞类型特异性增强子的选择性。研究表明，转录因子在核小体阵列上的共定位及基序的特定排列，可能是驱动重编程过程的关键因素，对理解转录因子组合如何在细胞重编程中发挥作用具有重要意义。

路标元素与TF结合在重编程中的作用与机制

接下来，研究人员揭示了OSK、GET等转录因子在细胞重编程中的结合模式及其与染色质结构的关系。OSK与核小体阵列的结合呈现特定的方向性，主要集中在多能性增强子附近，并通过与染色质的接触模式引导其从边界向增强子区域迁移。在重编程过程中，OSK结合的方向性与染色质可及性和组蛋白修饰（如H3K27ac的增加）变化密切相关。与OSK不同，GET的结合没有明显的方向性，但同样与染色质的开放有关。GET通过识别特定基序，先在核小体边界处富集，然后扩展至增强子区域。GET阵列具有较强的拓扑结构性，并与内聚蛋白RAD21和CTCF相关，表明它可能通过染色质引导易位向增强子转移。OSK和GET的结合通过调节组蛋白H1的水平，影响染色质结构，进而影响它们的结合模式。MYC和TFAP2C在重编程过程中发挥了不同的作用。MYC与OSK共结合，并通过招募组蛋白乙酰转移酶促进染色质开放。MYC与TFAP2C的结合促进了GET的结合，形成了特定的转录因子组合，进而影响重编程的进程。而ESRRB通过与EOMES和GATA3的竞争，调节TFAP2C与MYC的结合，从而扩展了GETM的重编程能力。

综上所述，该研究表明先锋转录因子通过识别具有特定三维结构的核小体阵列中的多基序模式，指导其与细胞类型特异性增强子结合。这一发现为理解转录因子如何在细胞重编程中发挥作用提供了重要的机制性线索。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08333-9

制版人：十一

参考文献

1. Spitz, F. & Furlong, E. E. Transcription factors: from enhancer binding to developmental control. Nat. Rev. Genet. 13, 613-626 (2012).

2. Takahashi, K. & Yamanaka, S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 126, 663-676 (2006).

3. Kubaczka, C. et al. Direct induction of trophoblast stem cells from murine fibroblasts. Cell Stem Cell 17, 557-568 (2015).

4. Soufi, A., Donahue, G. & Zaret, K. S. Facilitators and impediments of the pluripotency reprogramming factors’ initial engagement with the genome. Cell 151, 994-1004 (2012).

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