Nat Nanotech | 细胞内脱氢催化引发还原应激与免疫抑制的生物学机制（微信文章未删减版）

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氧化还原(Redox)平衡对于维持细胞正常代谢与生物学功能具有重要的作用。传统生物学研究多聚焦于细胞内氧化性物质 (如 •OH，O₂⁻•，ROO•，¹O₂ 等)累积如何引发“氧化应激”，导致亚细胞器损伤、DNA 断裂、炎症、细胞死亡等毒性效应。然而，对于细胞内还原性分子(如 NAD(P)H 和 GSH等)累积所导致的“还原应激”与生物危害，长期以来缺乏系统性研究。近年，有研究发现 “还原应激” (Reductive Stress)可能与心血管疾病、神经退行性疾病及肿瘤转移密切相关。然而，还原应激的具体触发机制及其介导的信号通路尚不明晰，有待深入探索。

2025年2月20日，苏州大学的李瑞宾教授和中国科学院国家纳米科学中心的陈春英院士团队联合在Nature Nanotechnology 期刊上发表题为Intracellular Dehydrogenation Catalysis Leads to Reductive Stress and Immunosuppression的文章。研究发现，金属硼化物纳米材料能够模拟脱氢酶活性，加速细胞内关键的脱氢代谢反应，导致 NAD(P)H 和 GSH 等还原性分子的累积，引发细胞还原应激。这一独特的生物效应可进一步诱导免疫抑制细胞因子的释放，促进免疫抑制细胞的分化，加剧肿瘤向免疫抑制靶器官的转移。

首先，研究团队构建了一个由 94种不同纳米颗粒组成的材料库。高通量筛选发现大部分纳米颗粒主要诱发氧化应激，而过渡金属硼化物(TMBs)可显著提升细胞内 NAD(P)H 和 GSH 的水平。进一步研究表明，这些纳米材料表现出类脱氢酶活性，可催化代谢底物(如乳酸、葡萄糖-6-磷酸)的脱氢反应(图1a)，导致 NAD(P)H增加，引发细胞还原应激。为探索还原应激介导的生物学效应，研究团队通过气管滴注方式将 TMB 纳米材料(MoB₂)暴露于小鼠肺组织。结果显示，MoB₂也能够在肺组织中引发GSH 和NAD(P)H 的显著积累，使其处于还原应激状态，并进一步诱发肺组织的免疫抑制(图1b)，包括免疫抑制细胞群(Treg、Breg和 M2型巨噬细胞)比例的增加，免疫抑制相关细胞因子IL-4、IL-10和 TGF-β的高表达。这些数据表明，MoB₂ 诱导的还原应激可在肺组织中形成免疫抑制微环境。在乳腺癌小鼠模型中，这种微环境会加剧肿瘤细胞向肺组织的转移。实验结果表明(图1c)，在10 只接受MoB₂ 暴露的小鼠中，有7 只发生了肺转移，而对照组中仅1 只发生转移。通过在实验过程中引入不具有催化活性的纳米材料(m-MoB₂)，进一步证明了脱氢催化活性在还原应激、免疫抑制、肿瘤转移中的关键作用。

该研究提出了一种全新的还原应激触发方式，发现了“脱氢催化—还原应激—免疫抑制”的信号调控轴(图1d)。该信号调控轴的发现突破了传统毒理学研究以氧化应激为核心的范式，为化合物及新材料的生物安全性评估提供了新的理论框架，也为免疫调控、肿瘤转移机制研究提供了新思路。