Nature | 王迪团队揭示巨噬细胞-干细胞间代谢通讯促进再生修复的新机制（微信文章未删减版）

组织损伤严重影响人们的生活质量和健康，是临床治疗力求解决的重大难题。严格受控的炎症反应对组织损伤后的修复至关重要，包括起始的急性炎症阶段和随后的消退修复阶段，但早期炎症如何为后期的组织重建提供修复驱动力仍然是未知的。巨噬细胞作为组织再生过程中的关键免疫细胞，其通过分泌促/抗炎介质、生长因子和其他生物活性分子发挥一系列复杂作用，但巨噬细胞与其他细胞类型之间的代谢通讯，以及这些胞间通讯如何共同协调促进组织修复的探索较少。

焦亡分子GSDMD在抵御病原体入侵和炎症性疾病中占有重要地位，作为炎症级联反应的关键因子，其活化后在细胞膜上打孔并引发细胞死亡。然而，GSDMD孔道并非始终伴随裂解性细胞死亡，例如巨噬细胞可能处于“超活化”状态，在孔道存在的情况下仍然保留细胞功能。这种细胞状态引发了一种可能性，即“超活化”状态的巨噬细胞是否会通过GSDMD孔道主动分泌效应分子，如生物活性代谢物等，影响邻近细胞或参与塑造其所处的组织微环境。同时GSDMD的激活对于无菌损伤后组织再生过程中巨噬细胞命运及相应功能的影响尚不明确。

2024年9月11日，浙江大学医学院/附属邵逸夫医院王迪教授联合浙江大学医学院百人计划研究员池哲勖团队在Nature杂志发表了题为Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair的研究论文。该研究发现“超活化”巨噬细胞通过GSDMD释放脂质代谢物11,12-EET，介导了巨噬细胞-干细胞间代谢通讯，进而促进组织损伤后修复。

研究人员首先利用经典的自限性肌肉损伤模型，揭示了GSDMD通过影响肌肉干细胞（MuSCs）来促进组织损伤后修复。单细胞RNA-seq分析进一步证实了Gsdmd^CKO小鼠中MuSCs的激活受到阻滞。与此同时，巨噬细胞GSDMD对炎症反应程度和组织修复过程中已知的配体-受体互作的影响很小。

为了进一步探究GSDMD如何促进组织损伤修复，研究人员通过对体外“超活化”巨噬细胞上清液和体内肌肉间质液进行代谢组学分析，发现11,12-EET是GSDMD激活后主动释放的脂质代谢物。外源补充11,12-EET和其内源性积累都可以促进MuSCs的激活和增殖，从而促进肌肉组织的修复。

在组织修复过程中，由于损伤微环境中促进再生因子的浓度往往处于较低水平，机体需要依赖一系列精准调控的策略来放大这些关键信号的传导，以实现快速高效的组织修复过程。通过分析对照和11,12-EET处理的原代肌肉干细胞的转录组数据，研究进一步发现，11,12-EET能够帮助损伤微环境中促修复的FGF生长因子凝聚，有效放大生长因子传导的下游信号，从而加速组织修复和再生进程。同时，研究者发现11,12-EET的促再生潜力依赖于GSDMD作为巨噬细胞与MuSCs之间进行代谢通讯的通道。

最后，研究者将11,12-EET的治疗潜力扩展到多种损伤模型中，包括肌肉损伤、角膜损伤和皮肤损伤，结果显示11,12-EET表现出广泛的促修复功能。更重要的是，研究者发现11,12-EET可以通过扩大MuSCs储备进而帮助衰老肌肉恢复活力。

综上所述，本研究发现在组织损伤过程中巨噬细胞GSDMD具有促修复功能，阐明了一种巨噬细胞和MuSCs之间代谢物通讯的新方式，拓展了我们对细胞膜上孔道功能的新认识。促修复脂质11,12-EET作为代谢信号不仅有利于广泛的组织损伤后修复，而且可以促进衰老肌肉恢复活力，为损伤和衰老组织的再生提供了新的潜在策略。

值得一提的是，前不久来自比利时根特大学的Kodi S. Ravichandran课题组在Nature上也报道了GSDMD这种促进损伤修复的新功能。