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Cell | 菌群产生的孕激素影响宿主怀孕的生理机能

BioArt  · 生物  · 1 月前
撰文 | Sure

肠道菌群作为生物体的共生部分,能直接的影响宿主许多方面的生理机能,在人类健康和疾病中发挥着重要作用。最新的研究表明,肠道菌群的组成、宿主表型以及与性别和压力相关的类固醇激素水平之间存在着尚未阐明的相关性。类固醇激素是由胆固醇衍生而来的脂溶性激素,在人体和动物体内扮演着多种重要的生理功能,包括了代谢调节、应激反应、性别发育和生殖、维持电解质平衡等。目前对类固醇的研究主要集中在血液循环中,但其中许多化合物也会随胆汁分泌到胃肠道中,并被这里的微生物进行二次代谢,这些代谢物会在局部或全身影响宿主的生理功能。肠道菌群携带葡萄糖醛酸酶和硫酸酯酶,可将类固醇解聚成游离态,从而进行化学修饰。由于类固醇激素结构的微小变化和浓度变化都可以极大地影响激素功能,因此肠道细菌如何对类固醇进行化学修饰以及由此产生的代谢物如何影响宿主健康仍不清除。

近日,来自美国哈佛医学院的A. Sloan Devlin课题组在Cell上发表了研究论文Gut bacteria convert glucocorticoids into progestins in the presence of hydrogen gas。在本研究中,作者发现了肠道菌群中通过21-脱羟基化作用将糖皮质激素转化为孕激素的关键细菌,并且揭示了其他产生氢气的共生菌在诱导21-脱羟基化中的功能,这些发现在孕妇肠道中尤为显著,说明细菌产生的孕激素可能会影响宿主怀孕时的生理机能。


在本研究中,作者重点研究了肠道菌群将糖皮质激素转化为孕激素的过程。糖皮质激素主要由肾上腺皮质分泌,调节代谢、抗炎和免疫抑制等功能;而孕激素除了作为性激素调节月经周期和怀孕,也可作为神经类固醇调节神经活性受体。在真核生物中不存在发挥21-脱羟基作用的酶,但大鼠和人类粪便都可以将糖皮质激素通过还原性去除C21羟基转化为孕激素,这表明21-脱羟基作用的酶活性来自于微生物。作者开发了一种基于超高效液相色谱的方法,定量检测生物液体和组织中的糖皮质激素和孕激素,这种方法还可以分离糖皮质激素和孕激素异构体,从而分别定量四氢脱氧皮质酮(THDOC)和四氢孕酮(THP)。基于这种方法,作者发现小鼠和人类肠道细菌都能对3α5αTHDOC进行21-脱羟基化,从而产生孕激素,并且孕妇粪便中的THP含量很高。

随后,作者通过高精氨酸平板筛选具有21-脱羟基活性的菌株,宏基因组测序发现Eggerthella lentaE. lenta菌属的Gordonibacter pamelaeae DSM 19738菌是唯一具有21-脱羟基化作用的细菌,将3α5αTHDOC转化为3α5αTHP和3β5αTHP。进一步研究发现,这种活性是由肠道共生菌E. coli Nissle 1917EcN)诱导的,而在更复杂的微生物群落中,其他细菌也可能有助于激活G. pamelaeae DSM 19738的21-脱羟基化活性。接下来,作者对EcN诱导21-脱羟基化活性的机制进行探索,他们首先排除了两种细菌之间的接触在其中发挥作用。有趣的是,作者发现EcN产生的H2促进了21-脱羟基反应,其他产生H2的肠道共生菌也都可能发挥了诱导作用。对E. lenta菌属的基因簇进行分析发现,基因簇Elen_2451-Elen_2454负责发挥21-脱羟基化作用。

前面提到孕妇粪便中THP的含量很高,因此作者对怀孕和未怀孕女性的粪便样本进行了宏基因组测序,研究发现孕晚期的样本存在较高水平的含Elen_2451-Elen_2454基因簇细菌,这表明微生物组的变化是导致孕晚期孕妇消化道中THP水平升高的原因。通过将怀孕供体的粪便微生物移植到雌性无菌小鼠体内,作者发现这些来自孕妇的微生物可以定植在小鼠体内,并且诱导THP的转化。此外,作者还将E. lentaEcN共同移植到无菌小鼠肠道内,结果表明这两种细菌足以在体内将宿主的THDOC转化为THP,并且这种作用依赖于Elen_2451-Elen_2454基因簇的存在。

 
总的来说,这篇文章揭示了人类和小鼠肠道细菌E. lenta在产生H2的共生菌存在时被诱导的21-脱羟基化作用,将丰富的类固醇THDOC转化为THP,鉴定了Elen_2451-Elen_2454基因簇在其中的重要作用。这种肠道菌群诱导的21-脱羟基作用在孕妇中尤为重要,这表明细菌产生的孕激素可能会在怀孕和妇女健康方面影响宿主的生理机能。

原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.005

制版人:十一



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