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人类面类各种RNA病毒的严重威胁，流感病毒、寨卡病毒和新冠病毒先后导致全球大流行，引发公共卫生和社会危机。面对种类繁多、高度变异的病毒威胁，如何开发针对各种病毒都有效的广谱抗病毒药物，是领域内共同关注的重大科学挑战。2025年2 月19日，军事科学院军事医学研究院秦成峰团队联合香港中文大学和牛津大学在Nature Microbiology上发表了题为ARF4-mediated intracellular transport as a broad-spectrum antiviral target的研究论文。研究揭示了宿主因子ARF4在RNA病毒感染致病中的关键作用，并提出了靶向病毒胞内转运的全新抗病毒策略，为应对未来多种疾病大流行提供了全新解决方案。
ARF4是宿主编码的一种小GTP酶，负责调控细胞内的囊泡运输，其在病毒感染过程中的生物学功能目前所知甚少。研究人员首先通过基因敲除实验发现，ARF4的缺失显著抑制了寨卡病毒、流感病毒和新冠病毒的增殖；进一步通过不同基因敲除小鼠模型发现，ARF4在寨卡和流感病毒的体内感染及所致病理效应中至关重要。进一步的机制研究表明，不同RNA病毒感染均可以诱发ARF4的激活机制，活化的ARF4能够促进新生子代病毒颗粒从内质网向高尔基体转运，从而确保子代病毒颗粒的高效释放；而ARF4缺失或未激活状态下的ARF4则会将新生病毒颗粒“错误”转运至溶酶体，从而中断病毒的生活周期。在此基础上，研究团队通过对ARF4的结构和功能进行深入分析，设计合成了一系列可以阻断ARF4激活的多肽候选药物，并最终筛选获得了强效抗病毒ARF4TP-4。该该候选药物ARF4TP-4能够在不同模型体系有效抑制ARF4的激活，从而阻断子代病毒颗粒的释放，对包括新冠、流感、寨卡等具有广谱抗病毒作用。在动物模型中，ARF4TP-4具有良好的安全性，能够显著降低寨卡病毒和流感病毒的感染水平，并减轻病毒感染引起的病理损伤。自然界中感染人类的病毒种类繁多，其进入宿主细胞和复制翻译的过程更是各不相同，为广谱抗病毒药物的研发带来了极大挑战。本研究中，研究人员独辟蹊径，从子代病毒颗粒的细胞内转运这一“最保守”环节入手，揭示了宿主因子ARF4在多种RNA病毒胞内转运过程中的独特生物学功能，为开发广谱抗病毒药物提供了新的方向。军事科学院军事医学研究院秦成峰团队李明圆研究员、硕士研究生邓考和程晓禾为论文共同第一作者。军事科学院军事医学研究院秦成峰研究员和牛津大学Sumana Sanyal教授为论文共同通讯作者。https://www.nature.com/articles/s41564-025-01940-wBioART战略合作伙伴
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