郑刚教授：糖尿病肾病——我们已经走得更近了，但仍有许多问题有待回答

Clinic門诊新视野 · 医学 · 1 周前

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作者：泰达国际心血管病医院郑刚

虽然目前大部分注意力集中在肠促胰岛素类药物的体重管理潜力上，例如胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1R），但也有越来越多的注意力集中在GLP-1对慢性肾病患者的影响上。2025年1月，美国食品和药物管理局（FDA）批准了这种GLP-1R用于降低 2 型糖尿病和慢性肾脏病患者的肾脏和心血管风险，有关治疗效果的数据仍在积累。新近发表的Chen等^[1]对接受GLP-1受体激动剂治疗的慢性肾脏病患者（估计肾功能 [ eGFR] <60 mL/min/1.73 m²）的肾脏和心血管预后进行了荟萃分析，为该领域提供了新的证据。

20 年前，当时第一种GLP-1类似物药物艾塞那肽（exenatide）被批准用于治疗2型糖尿病的高血糖症，每日两次皮下注射^[2]。随后基于艾塞那肽-4 或人类 GLP-1的GLP-1受体激动剂已经开发出来，每周一次，具有长时间的作用^[3]。利拉鲁肽（Liraglutide）在 2014 年被批准用于肥胖症治疗。不久之后，在 2016 年，LEADER （利拉鲁肽效应和糖尿病的作用：心血管结果评估）试验^[4] 显示心血管益处，在2型糖尿病和高心血管风险患者中，心血管死亡率或非致死性中风或心肌梗死降低 13%（P = 0.01）^[4]。这些利拉鲁肽作用随后与其他GLP-1受体激动剂证实。此外，LEADER 研究显示肾脏结局有显著改善，这是一个预先设定的次要结局，主要是由于持续性大量白蛋白尿的发展较少。

最近，FLOW（在使用司美格鲁肽[Semaglutide]每周一次）试验评估肾功能的研究中，第一个使用GLP-1类似物，司美格鲁肽 1 mg 皮下每周一次的慢性肾脏病研究降低了临床上重要的肾脏结局，减少了肾功能丧失，主要不良心血管事件，全因死亡率和 2 型糖尿病患者的心力衰竭事件。非糖尿病性慢性肾脏病的第一个数据来自于SELECT（司美格鲁肽对超重或肥胖患者心脏病和中风的影响）试验。在 SELECT试验中，每周一次皮下注射 2.4 mg 的司美格鲁肽，主要终点是肥胖和有心血管事件史的受试者中主要不良心血管事件的减少^[9]。在二次分析中，随着时间的推移，白蛋白尿和eGFR下降减少，提供了非糖尿病慢性肾脏病的有希望的发现^[10]。

为了帮助合成越来越多的证据，Chen等在随机对照试验中进行了荟萃分析，包括 17 996 名患有慢性肾脏病的参与者，基于eGFR < 60 mL/min/1.73 m²。其中GLP-1受体激动剂与安慰剂或活性对照剂（胰岛素）进行比较的试验包括在内。纳入的试验是测试血糖效应或心血管预后，或慢性肾脏病预后。主要结果是肾脏事件的综合。这些事件包括急性肾损伤，新发大量白蛋白尿，需要慢性肾脏替代治疗，预先设定的eGFR下降范围，血清肌酐水平持续翻倍或肾脏疾病死亡。Chen等发现GLP-1受体激动剂与复合肾结局风险降低显着相关（OR=0.85; P = 0.001）。GLP-1 受体激动剂也与 eGFR下降> 30%（OR=0.78; P = 0.004），下降> 40% （OR=0.76; P = 0.01）和> 50%下降（OR=0.72; P < 0.001）。此外，GLP-1类似物组的全因死亡风险较低（OR=0.77; P = 0.03）。使用 GLP-1R 的复合心血管预后也较低（OR=0.86; P = 0.03; I 2 = 40.3%）。总的来说，结果是稳健的，对偏倚的怀疑很低，对大多数（但不是全部）分析的异质性很小。

据估计，全球有超过8.44亿人患有慢性肾脏病，其中许多人并不知情。GLP-1 受体激动剂对肾脏和心血管有益的这些令人鼓舞的发现是否意味着减少慢性肾脏病影响的任务已经完成？我们已经走得更近了，但仍有许多问题有待回答。

首先，什么是最好的治疗方法？多年来，肾素血管紧张素系统（RAS）抑制血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素 II 受体阻滞剂（ARB）是慢性肾脏病的唯一治疗方法。近年来，当使用RAS抑制剂时，钠/葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂也显示出糖尿病患者或非糖尿病患者慢性肾脏病和心力衰竭进展的显着减少^[11]。尽管慢性肾脏病试验中没有直接比较，但最近的一项分析表明，SGLT2 抑制剂对心力衰竭和慢性肾脏病进展具有更大的益处，GLP-1 受体激动剂对血糖和体重管理以及心血管事件具有更大的益处，但目前更昂贵。这是比较不同试验人群的风险降低的重要限制有局限性。重要的是，我们没有专门的GLP-1受体激动剂治疗非糖尿病慢性肾脏病的结果试验。迄今为止，SELECT 试验将慢性肾脏病进展作为次要结果进行调查，并包括一个慢性肾脏病的大亚组。此外，SMART 试验显示，在101名非糖尿病慢性肾脏病肥胖患者中，与安慰剂相比，司美格鲁肽可以使白蛋白尿减少了52.1%（基线尿白蛋白增量比251 mg/g）。因此，非糖尿病慢性肾脏病的数据正在到来，但专门的结果研究仍然缺乏，我们也需要研究来比较这一组的可用药物。

糖尿病慢性肾病患者的另一个治疗选择是非甾体盐皮质激素受体拮抗剂。非萘利酮（Finerenone）还表现出慢性肾脏病和心血管事件进展的减少，这是由于联合RAS抑制的2型糖尿病合并慢性肾脏病患者心力衰竭住院率降低所驱动的^[14]。非萘利酮对血糖或体重没有代谢作用，结果也只适用于慢性肾脏病的2型糖尿病。其次，联合治疗的效果如何？即使与RAS抑制相结合，这些药物也不能阻止慢性肾脏病的进展，但是由于它们很可能在不同的机制上起作用，所以有人建议我们应该将RAS抑制、SGLT2 抑制、非萘利酮和 GLP-1 受体激动剂结合起来。这个概念已经被用于治疗心力衰竭，但是没有研究数据支持这种组合优于单一药物。

一项对试验的分析表明，这些药物使用越多，对心血管和肾脏结局的影响就越好^[16]。这是一个重要的局限性，我们没有对这些药物的不同潜在组合进行随机研究，但是来自研究的亚组分析表明 GLP-1 受体激动剂和 SGLT2 抑制剂彼此独立工作，因此可能是加性的。因此，在 FLOW 试验中，15%的参与者在基线时接受SLGT2抑制剂治疗，当评估司美格鲁肽的作用时，与SGLT2抑制剂治疗没有相互作用，表明独立的作用。在对心血管和肾结局的荟萃分析中证实了类似的结果与GLP-1受体激动剂单独和与 SGLT2 抑制剂组合：在2型糖尿病患者中，无论 SGLT2 抑制剂使用如何，GLP-1 受体激动剂的益处是一致的。或者，可以根据指示潜在病理的生物标志物为个体患者定制治疗，但仍有待测试。还提出了一种加速的基于风险的方法，重点是根据 KDIGO （肾脏疾病：改善全球结局）热图（基于蛋白尿和 eGFR 的）或肾功能衰竭风险方程的高风险，在最有可能受益的人群中快速实施所有指南指导的医疗干预。第三，GLP-1受体激动剂的肾脏保护机制是什么？虽然调解分析以前表明，血糖和血压的变化对肾脏的益处有中等程度的贡献，但直接影响仍有待确定。这个问题可以在正在进行的 REMODEL 研究（临床试验）中得到回答。

REMODEL 研究将探讨司美格鲁肽对2型糖尿病慢性肾病患者的氧化应激、炎症和血流动力学参数的影响，使用多参数磁共振成像、生物标志物和肾活检。第四，用于肾脏保护的GLP-1受体激动剂的最佳剂量是多少？对于减肥来说，很明显，高剂量可以提供更大的减肥效果，但我们不知道这是否对肾脏或心血管有保护作用。鉴于新的和更有效的减肥GLP-1受体激动剂素或GLP-1受体激动剂组合的快速发展，澄清GLP-1受体激动剂为基础的疗法是否能更大幅度地减轻体重将改善肾脏保护将是重要的。可以预见，如果停止干预，肾脏的益处将会减弱或逆转，从而提出最后的关键问题。

实际使用对慢性肾脏病结果的影响是什么？这是令人担忧的，因为以前的现实世界研究已经证明了对GLP-1受体激动剂治疗的不依从性，超过了在随机对照试验中通常观察到的退出率。此外，来自丹麦的证据表明，很少有用户遵循推荐的滴定方案，往往使用低于推荐剂量，特别是对于肥胖等适应症。因此，正如 Chen等所证实的，GLP-1受体激动剂在慢性肾脏病高危人群的治疗中起着重要作用。除了对控制肾脏疾病、心血管疾病和心力衰竭、血糖和体重有效外，还有几个关键问题有待回答。

参考文献

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