Science | 从变异到功能：刘洪波等解析肾脏多组学研究发现遗传变异的调控功能和致病基因

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肾脏疾病已成为全球性公共健康挑战之一，影响着超过8亿人群，并导致每年近100万人死于肾功能衰竭。尽管全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）已识别出大量与肾病相关的DNA序列变异（DNA sequence variants），但其中超过90%的变异位于基因组的非编码区域，使得解析其调控功能及靶基因成为主要挑战，常被称为“从变异到功能（variant-to-function）”难题【1】，阻碍了肾病致病机制的全面揭示及靶向治疗的开发。

在过去十年中，研究人员开发了多种工具研究非编码遗传变异与疾病发生之间的关系。这些工具包括将变异与基因表达（expression quantitative trait loci, eQTL）、染色质可及性（accessibility QTL, acQTL）和DNA甲基化（methylation QTL, meQTL）等数量性状的关联进行映射【2】。尽管QTL研究取得了一定成效，但在大多数GWAS基因座中准确识别潜在的调控变异（regulatory variants）及其靶基因仍然是一个巨大的挑战。

2025年2月7日，美国宾夕法尼亚大学医学院Katalin Susztak研究组在Science上发表了题为Kidney multiome-based genetic scorecard reveals convergent coding and regulatory variants的文章【3】。本研究通过大规模GWAS与单细胞多组学数据的整合，系统性地描绘肾脏功能的遗传结构，并筛选出关键的调控变异、致病基因及相关细胞类型。

研究团队首先在220万名个体中开展了多种族全基因组关联研究，识别出1,026个与肾脏功能相关的基因组区域，其中97个为全新的肾脏功能相关区域。通过在欧洲、东亚和非洲人群中的比对，研究发现新信号在欧洲人群中呈现出减弱趋势。同时该研究发现了四个东亚人群特有的肾脏功能相关的基因区域（BICC1, PKD2, ABCG2 和SIM1），这强调了增加不同种族人群样本量在揭示疾病相关遗传变异中的重要性。

接下来，研究团队在700个肾脏样本和23.7万个细胞中分析了遗传变异对等位基因特异性基因表达和表观遗传调控网络的影响。并开发了一种名为Open4Gene的软件用于从单细胞多组学数据中精确识别开放染色质区域内的遗传变异及其细胞类型特异的靶向基因。通过整合32种不同类型的组学数据，研究团队提出了肾病遗传评分卡，通过该评分卡，研究团队优先筛选出24,437个调控变异，涉及1,060个关键基因，包括601个同时被编码变异与调控变异共同靶向的基因。在这601个潜在的致病基因中，有124个基因被确定为可通过现有的药物进行靶向治疗，这为药物再利用和新药开发提供了重要资源。该发现为肾病的个性化治疗和精准医疗奠定了基础，展示了多组学整合在疾病治疗研究中的巨大潜力。

总的来说，本研究为肾病的遗传基础研究提供了全新的视角，强调了编码变异与调控变异在疾病致病机制中的协同作用。肾病遗传评分卡的提出不仅提升了疾病相关调控变异筛选的准确性，还为肾病的早期诊断和个性化治疗提供了可行的工具和方法。随着更多组学数据的积累和分析工具的完善，可进一步扩展该评分卡的应用范围，不仅限于肾病，还可推广至其他复杂疾病如心血管疾病、代谢性疾病等。

上述工作由美国宾夕法尼亚大学Susztak实验室和多家单位合作完成，刘洪波博士为该论文的第一作者，刘洪波博士和Katalin Susztak教授为本论文的通讯作者。据悉，刘洪波博士已入职美国罗切斯特大学，其实验室从事衰老和疾病的功能基因学研究（https://hbliulab.org），成员招募中。

原文链接：

http://science.org/doi/10.1126/science.adp4753

制版人：十一

参考文献

1. T. Lappalainen, D. G. MacArthur, From variant to function in human disease genetics. Science 373, 1464-1468 (2021).

2. H. Liu et al., Epigenomic and transcriptomic analyses define core cell types, genes and targetable mechanisms for kidney disease. Nat Genet 54, 950-962 (2022).

3. H. Liu et al., Kidney Multiome-based Genetic Scorecard Reveals Convergent Coding and Regulatory Variants. Science, In press (2025).

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