南通大学杨宇民、赵亚红教授团队《AFM》：“变形金刚”水凝胶施展“双重魔法”实现脊髓再生！！！

全球范围内每年有超过2060万脊髓损伤患者在饱受病痛的折磨，患者不仅承受着身体上的疼痛，更有严重的功能障碍，像运动和感觉能力的丧失、甚至瘫痪等，对患者的生活无疑是毁灭性打击。脊髓损伤后，体内离子的失衡参与病理性级联反应，引起神经退行性病变、神经凋亡、突触功能障碍、氧化应激和炎症的发生。其中，锌离子（Zn²⁺）作为最丰富的必需微量元素之一，能有效促进神经保护，对神经损伤的修复至关重要，其缺乏与中枢神经系统损伤中的免疫调节和氧化应激有关。脊髓损伤后，Zn²⁺从血清重新分布到细胞间质空间导致损伤区域血清Zn²⁺浓度降低，提醒我们有必要进行补充。但是，目前的补充方式面临无法精确控制锌离子在损伤部位的浓度和作用时间。

为了解决SCI后长期修复过程中的锌需求问题，南通大学杨宇民、赵亚红团队创造性地开发了一种锌配位动态水凝胶，通过碳二亚胺的化学合成法将双膦酸盐接枝在海藻酸钠上，随后与Zn²⁺形成金属-配体的配位键，同时引入丝素蛋白形成动静态结合的双网络体系。将其直接作用于SCI损伤部位，并且实现锌离子的长期缓释，从而提高治疗效果。该研究以题为“Zinc-Directed Coordination Network Hydrogels for A20-Mediated Inflammation Modulation and Enhanced Axonal Regeneration in Spinal Cord Injury”发表于国际顶刊《Advanced Functional Materials》，有望为脊髓损伤的治疗开辟新的道路！！！

图1 锌配位动态水凝胶的制备及其在脊髓损伤修复中的应用示意图。

会“自愈”的智能水凝胶

创新性采用其独特的Zn²⁺/双膦酸盐（BP）动态交联技术，水凝胶能够在经断裂后重新实现完全整合，具有人体组织一样的自我修复能力，完美适配脊髓的动态环境。流变学检测结果显示在经过多次往复的低应变→高应变→低应变的循环后依然能恢复到初始模量，具有极强的自愈合性能。在被注射到2mm脊髓缺损处时能像“生物胶水”般迅速填补空洞。

图2 （ab）水凝胶的SEM图像以及孔径大小分析；（c）水凝胶在体外的自愈合性能测试；（d）水凝胶的杨氏模量；（e-g）水凝胶经应变循环（低→高→低）后的模量变化；（hi）水凝胶的可注射性能测试以及剪切稀化性能的评估；（j）水凝胶的溶胀性能。

锌离子的“双重魔法”

在体外实验中，将神经元包封在Alg-Zn/SF水凝胶中3D培养，结果显示水凝胶显著的促轴突生长更长、分支更多的效果。意味着其能为神经信号的传递搭建起更畅通的“高速路”，让受损神经能够更快的恢复。另外神经干细胞（NSCs）同样包封在Alg-Zn/SF水凝胶中进行3D培养，结果显示在水凝胶的三维培养环境下，NSCs具有更显著的增殖速度以及更多的神经元分化，为受损的神经系统补充“新生力量”。

图3（a）水凝胶包封神经元的3D培养示意图；（b-d）在水凝胶中的神经元免疫荧光图像以及对其轴突长度和数量的定量统计；（e）水凝胶包封NSCs的3D培养示意图；（fg）在水凝胶中的NSCs的EdU/DAPI染色图像及其增殖数量统计；（h-j）在水凝胶中的NSCs免疫荧光图像以及对其轴突分化数量和长度的定量统计。

脊髓损伤后是炎症反应的急性期，过度的炎症反应对神经细胞无疑是一种二次伤害。Alg-Zn/SF水凝胶能够迅速招募巨噬细胞，并促进其向抗炎的M2型转化。另外研究发现，它能通过上调抗炎信号分子A20的表达来抑制NF-κB信号通路。

图4 (a)体外动物实验的时间线；（bc）对7d的SCI大鼠脊髓组织进行CD86/CD206的双重免疫荧光染色以及相应的荧光定量；（d）RT-qPCR对促抗炎因子的定量分析；（ef）Western blot 的代表性图像以及相应的定量分析；（g）Alg-Zn/SF水凝胶发挥抗炎作用的机制示意图。

超越想象的修复效果

在动物实验中，Alg-Zn/SF水凝胶表现同样出色。在损伤治疗的8周后发现，在接受Alg-Zn/SF水凝胶治疗的大鼠，不仅轴突再生明显，其神经传导功能也在逐渐恢复，运动、感觉和膀胱功能得到了明显的改善。其完全瘫痪的后肢竟然能够重新站立！！！

图5 （a-c）Alg-Zn/SF水凝胶治疗的8周后对各组大鼠进行电生理的测试以及相应的振幅和潜伏期的定量统计；（d-g）对各组大鼠进行步态行为学检测以及相应的步长、步宽和步面积的定量统计；（hi）对各组大鼠进行热痛实验的定量分析结果。

小结

Alg-Zn/SF 水凝胶凭借其独特的设计和出色的性能，在脊髓损伤修复领域展现出了巨大的潜力。它不仅解决了传统材料在组织整合方面的难题，还巧妙地利用锌离子的生物活性，促进了脊髓的再生。虽然目前还处于研究阶段，但它已经为脊髓损伤患者带来了新的希望。相信在不久的将来，随着研究的不断深入和技术的进一步发展，这款水凝胶能够真正应用于临床，为无数脊髓损伤患者带来康复的曙光，让他们重新找回生活的信心和勇气！