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大家好，今天小编给大家分享的是一篇发表在《Nature aging》（IF：17）上的文章，这篇文章通过大规模蛋白质组学分析和多队列研究，探讨了感染如何影响大脑萎缩与认知衰退，从而揭示了可能导致神经退行性疾病的免疫学驱动因素。添加微信
一.研究背景
目前已有的证据表明，严重感染可能会增加神经退行性疾病的风险，但其背后的具体机制尚未明确。此前的研究显示，急性病毒或细菌感染可能导致大脑体积缩小，同时慢性炎症和免疫反应也被认为在感染后影响大脑健康。本文通过多组数据分析，进一步探讨了感染如何通过免疫系统影响大脑结构变化并增加痴呆风险。二.实验设计
1.研究样本
参与者来自巴尔的摩纵向老龄化研究（BLSA），根据是否有感染诊断进行分类，诊断数据最早可以追溯到1958年。自2009-2010年起，开始进行重复的3T核磁共振扫描，并在首次扫描时收集血液样本（图1a）。2.MRI扫描与感染历史
自2009-2010年起，对参与者进行3T脑部MRI扫描，测量脑容量和特定区域的变化。感染历史与这些大脑结构变化之间的关系被重点研究。研究同时还利用了其他大样本数据库（如英国生物库和芬兰多队列样本）来验证这些发现，分析感染历史与痴呆风险的关联(图1b)。3.候选蛋白的识别与分类
通过蛋白质组学分析，研究发现多种与感染相关的免疫蛋白质。这些蛋白质被分为两类：保护性蛋白质和致病性蛋白质，前者与脑容量保持有关，后者则可能导致脑容量减少(图1c)。4.认知与蛋白质的关联分析
在识别出与感染相关的蛋白质后，研究进一步分析这些蛋白质与认知表现（如空间能力、言语记忆等）的关系。研究使用了五个认知领域的标准化得分来评估参与者的认知变化，并将其与蛋白质水平和脑容量变化关联起来(图1d)。5.基因变异分析
研究分析了与候选蛋白相关的基因变异，评估这些变异是否会影响脑容量变化。通过多组数据的整合分析，研究得出特定基因变异可能通过改变蛋白质水平影响脑容量的结论(图1e)。6.功能与路径分析
研究通过功能和路径分析，探讨了这些候选蛋白质在大脑健康中的潜在生物学功能。研究还分析了与阿尔茨海默病生物标志物（如Aβ42/40、pTau-181、GFAP、NfL）相关的蛋白质，评估感染对神经退行性疾病风险的潜在影响(图1f)。三.实验结果
1. 感染史与脑体积减少相关
研究人员分析了982名参与者的长期脑部MRI数据，发现6种特定感染（如流感、疱疹病毒等）与加速的脑体积缩减，尤其是颞叶灰质和白质区域的缩减有关（图2a-2f）。进一步通过森林图（Forest plot）展示了在英国生物库和芬兰多队列中，感染与全因痴呆、阿尔茨海默病痴呆及血管性痴呆风险的关系。研究结果表明，感染类型与痴呆风险显著相关，特别是流感、上呼吸道和下呼吸道感染与全因痴呆及血管性痴呆的风险明显增加。（图2g-2h）。2.感染历史是痴呆症的风险因素
在UK Biobank（n=495,896）和芬兰多队列样本（n=273,132）中, 研究人员发现流感、呼吸道感染等与全因痴呆、阿尔茨海默病痴呆（AD）和血管性痴呆（VaD）的风险增加显著相关，尤其是血管性痴呆。即使排除感染后10年的痴呆病例，感染仍与痴呆风险存在关联，表明感染可能通过免疫系统的长期影响增加痴呆发生的可能性。3.感染史与改变的免疫蛋白组相关
图3| BLSA研究中与感染相关的免疫血浆蛋白差异研究人员对1,184名BLSA（巴尔的摩老龄化纵向研究）参与者的血浆样本进行了免疫蛋白质组分析，发现特定感染（如流感、疱疹病毒、上呼吸道感染等）与免疫相关蛋白质的表达差异有关。每个感染类型都表现出不同的蛋白质变化趋势，其中，流感感染引起了最多的蛋白质变化，涉及141种蛋白，而其他感染类型（如上呼吸道感染和皮肤感染）导致的蛋白变化相对较少（图3a-3f）。接下来，研究人员对多种感染类型与特定免疫相关蛋白的关联进行研究，通过分析，可以看的多种感染类型与特定免疫相关蛋白有显著关联。其中一些蛋白质在多种感染中反复出现（图3g）。总体而言，感染史不仅与脑萎缩和痴呆风险增加有关，还与免疫相关蛋白质的差异有关。4.感染相关的蛋白质可预测脑萎缩
图4|候选蛋白与易受感染特异性萎缩影响的大脑区域的变化、纵向认知表现、血浆生物标志物和认知表现有关。研究人员通过对977名BLSA参与者的蛋白质组数据和纵向脑部MRI扫描结果进行分析，识别出与感染相关的260种蛋白质，进一步确定了其中35种与大脑体积变化显著相关的蛋白质（图4a-4f）。这些候选蛋白被划分为两类：保护性蛋白（与大脑体积保持相关）和致病性蛋白（与大脑萎缩相关）。在感染后，保护性蛋白质通常减少，而致病性蛋白质则增加，尤其是在有感染历史的个体中，这些蛋白质的效应更为显著。这些发现表明，感染相关的蛋白质可以作为脑萎缩的预测标志物。5.候选蛋白与认知衰退相关
研究人员使用来自 BLSA 的数据来确定候选蛋白的水平是否与五个认知领域的认知表现变化相关（图4j）。共有1,233 名认知正常的参与者被纳入分析，在感染后降低的 13 种保护蛋白中，有 10 种与随着时间的推移保留的语言记忆表现有关，其中一部分也与保留的视觉空间或语言流畅性表现有关，4种致病性蛋白与认知能力加速下降有关，其中一种蛋白（NAMPT）与四个认知领域的下降有关。最后利用了 Generation Scotland队列的计算结果（图4h），以确定候选蛋白的水平是否与五个认知领域的横截面差异相关。在 BLSA 感染后增加并在 GenS 中测量的 10 种致病蛋白中，有 6 种与较低的认知能力有关，尤其是在处理速度和非语言推理方面。这些发现表明，感染后减少的保护性蛋白在维持认知能力方面可能具有重要作用。6.候选蛋白与痴呆生物标志物相关
接下来，研究了候选蛋白与 AD 病理学的血浆生物标志物 （Aβ42/40比率、pTau-181）和神经退行性标志物（GFAP, NfL）的关系(图4i-4j)。通过BLSA分析，研究人员发现大部分感染后减少的保护性蛋白与较高的Aβ42/40比值（表明皮质淀粉样蛋白（cortical amyloid）较低）和较低的pTau-181水平有关，而两种致病蛋白与 pTau-181 （HERC5、MGA）显示出意想不到的负相关。这些结果表明，感染后减少的保护蛋白对于近端缓解 CNS 淀粉样变性和 tau 磷酸化（AD 发病机制的两个早期特征）可能很重要。 7.候选蛋白的遗传变异预测脑萎缩
图5|影响候选蛋白表达的遗传变异也与 BLSA 和独立队列 ENIGMA 联盟中的脑容量损失有关为了分析遗传变异（genetic variation）是如何影响候选蛋白水平以及其与脑体积变化的关系。研究人员首先展示了不同基因型（如rs8099840和rs75118229）的个体在特定候选蛋白（如ITGB6和TLR5）水平上的差异，通过箱线图直观呈现了这些蛋白在不同基因型群体中的表达水平。接着，研究人员通过散点图展示了这些基因变异如何影响大脑体积的年变化率，特别是在总脑容量和颞叶灰质中的变化。结果表明基因变异不仅影响蛋白质水平，还与脑部结构的加速萎缩相关。8.候选蛋白特征
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图6|途径分析和证据总结研究人员首先通过通路分析，确定了与候选蛋白相关的六大生物通路，涵盖了与病原体识别、细胞激活和炎症反应相关的信号传导路径。随后，通过径向图（radial plot），研究揭示了抗病毒药物resiquimod是这些蛋白的主要上游调节因子，能够通过调节细胞因子、酶和膜蛋白等来影响候选蛋白的表达水平。
实验还包含蛋白质相互作用网络分析，显示了候选蛋白之间的共表达和功能相关性，揭示了它们在神经退行性疾病中的潜在作用。最后，研究人员提出了感染可能通过调节这些蛋白质的表达，进而引发大脑萎缩和认知衰退的机制模型，说明感染后的免疫系统变化可能增加神经退行性疾病的风险。
四.总结
这篇文章探讨了感染与大脑萎缩及痴呆风险之间的复杂关系。研究通过分析977名参与者的感染史、脑部MRI数据以及血浆蛋白质组，发现了260种与感染相关的蛋白质，其中35种与大脑体积变化密切相关。这些候选蛋白被进一步分类为保护性和致病性，并通过与认知功能和痴呆生物标志物（如Aβ42/40、pTau-181等）的关联，揭示了感染可能通过这些蛋白质加速神经退行性疾病的发展。
研究还探讨了基因变异对这些蛋白质表达的调控及其对脑萎缩的影响。最终，研究总结了感染如何通过免疫系统改变大脑健康，并为理解感染对神经退行性疾病的潜在贡献提供了新的分子机制。这些发现为未来的疾病预防和治疗策略提供了重要参考。
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