【4233】2025 SGO·中国之声 | 李铭仪教授：双抗联合化疗序贯同步放化疗在初诊局晚期宫颈癌中疗效显著，前景广阔

李铭仪教授：目前，国际妇产科联盟（FIGO）分期Ⅲ期-ⅣA期的局部晚期宫颈癌的标准治疗方案为同步放化疗[2]。然而，对于肿瘤体积较大、存在乏氧区的患者，同步放化疗后的肿瘤残留较为常见，这直接影响肿瘤控制率及患者生存预后。因此，在同步放化疗之前进行新辅助化疗，有望降低肿瘤负荷、减少淋巴血管侵犯，并增强放疗的敏感性。近年来，多个临床研究表明，新辅助化疗在局部晚期宫颈癌中的应用具有一定的疗效，其客观缓解率（ORR）约为70%，3年总生存率（OS）达68%，3年无病生存率（DFS）为67%[3]。
 
基于这些临床证据和研究进展，我们希望进一步探索如何优化局部晚期宫颈癌的治疗策略。目前，免疫治疗已成为恶性肿瘤治疗的重要手段，特别是PD-1/CTLA-4双抗——卡度尼利单抗，在多个实体瘤研究中展现出良好的疗效。例如，在COMPASSION-03研究中，该药单药治疗复发性宫颈癌的ORR可达32.3%，显示出其在宫颈癌领域的潜在应用价值。

在此背景下，我们开展了一项单臂、开放标签的Ⅱ期临床研究，创新性地采用新辅助双抗（卡度尼利单抗）联合TP化疗（紫杉醇+顺铂）序贯同步放化疗（CCRT）的三联策略。该研究旨在评估这一联合方案对局部晚期宫颈癌患者的疗效及安全性。本研究主要针对ⅠB3、ⅡA2-ⅣA期（FIGO 2018），且肿瘤短径≥5cm，或伴融合淋巴结（短径≥1.5 cm）的患者，希望通过这一策略提高肿瘤控制率和患者生存获益。

此外，我们还将利用转录组学与蛋白组学技术，深入探讨宫颈癌的免疫微环境，寻找与免疫治疗联合化疗及同步放化疗疗效相关的关键生物标志物。这一探索可能有助于揭示肿瘤对免疫治疗的响应机制，也为未来进一步优化局部晚期宫颈癌的个体化治疗方案提供科学依据。

李铭仪教授：本研究共纳入了13例局晚期宫颈癌患者，最终有9例患者进入初步分析。患者的中位年龄为52岁，其中77.8%（7例）为FIGO分期ⅢC期，另有ⅡB期和ⅢB期患者各1例。所有患者均被确诊为鳞状细胞癌（SCC），并且在基线时鳞状细胞癌抗原（SCC Ag）检测均为阳性。

表1 患者基线特征（左）和治疗完成情况（右）

在诱导治疗阶段，所有9例患者均接受了卡度尼利单抗联合TP化疗两个周期的治疗。截至分析时，已有7例患者顺利完成计划中的放疗，另外2例仍在接受同步放化疗。诱导治疗结束后，所有患者的SCC Ag检测均由阳性转为阴性，提示免疫治疗可能在改善肿瘤微环境方面起到了作用。同时，中位肿瘤缓解率（TRR）达到82.84%，ORR为100%，其中1例患者实现完全缓解（CR），其余8例为部分缓解（PR）。这一结果表明，该联合治疗方案在短期内展现出了极高的肿瘤控制率。

在CCRT阶段，随着外照射（EBRT）的完成，研究团队对7例可评价患者进行了疗效评估。结果显示，中位TRR进一步提高至95.12%，且ORR依然维持在100%。其中，1例患者实现CR，其余6例患者为PR。这一阶段的疗效评估再次验证了该治疗策略的有效性。

在外照射结束后1个月，研究团队对7例完成近距离放疗（ICBT）的患者进行了再次评估，结果显示6例患者达到CR，1例患者为PR。中位TRR进一步提升至99.89%，说明经过这一系列综合治疗后，大部分患者的肿瘤几乎完全消退。这一结果不仅表明卡度尼利单抗联合TP化疗+同步放化疗在肿瘤控制方面具有显著的临床价值，同时也提示免疫治疗可能在放疗增敏方面发挥了积极作用。

表2 疗效分析

在安全性方面，大多数患者的不良事件为轻度至中度，可耐受。研究中出现的3/4级不良事件主要集中在血液学毒性，其中白细胞减少和贫血的发生率均为22.2%，血小板减少发生率为11.1%。尽管存在一定程度的血液学毒性，但未观察到严重的免疫相关不良事件或不可耐受的毒副作用，表明该联合治疗方案的安全性良好。

总体而言，本研究初步结果显示，卡度尼利单抗联合TP化疗作为诱导治疗，并与CCRT相结合的三联策略，在局晚期宫颈癌患者中展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的安全性。长期生存获益仍需进一步随访，以评估复发率、远处转移情况及免疫持久性，为未来优化治疗策略提供更为可靠的临床依据。

李铭仪教授：本研究采用卡度尼利单抗联合TP化疗作为诱导治疗，展现出逆转免疫抑制微环境的独特优势。免疫联合化疗不仅能协同增强抗肿瘤免疫反应，还可以促进肿瘤抗原暴露，进而提高肿瘤细胞对后续放化疗的敏感性。这一策略的核心在于通过免疫调节作用减少肿瘤逃逸，提高肿瘤控制率，为局晚期宫颈癌患者提供更优治疗选择。
 
在患者筛选方面，目前已有多项研究探索潜在的生物标志物，以寻找更适合接受免疫治疗的优势人群。常见的筛选指标包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、TILs水平、HPV感染状态及微卫星不稳定性（MSI）等。然而，与传统PD-1单抗不同，卡度尼利单抗作为PD-1/CTLA-4双抗，其疗效不受PD-L1表达状态的限制，即使在PD-L1阴性患者中依然展现出良好的抗肿瘤活性。因此，本研究在患者入组时，并未对PD-L1表达设定筛选标准，而是希望通过更广泛的人群探索其适用性。
 
尽管初步数据展现了该方案的潜在优势，但筛选优势人群仍需进一步深入分析。未来，我们需要扩大样本量，结合转录组学、蛋白组学等多组学数据，进一步明确哪些生物标志物可用于优化患者选择，从而提高免疫联合治疗的疗效，实现更精准的个体化治疗策略。

李铭仪教授：当前，国内创新药企正积极参与国际多中心临床研究，以推动中国原研药的国际化进程。卡度尼利单抗作为国产双特异性抗体的优秀代表，在肿瘤领域展现了突出优势。卡度尼利单抗通过同时靶向PD-1和CTLA-4，增强免疫抗肿瘤反应，在初诊和复发转移性宫颈癌等多项临床试验中均取得积极进展，并获得国际同行的认可。此外，该药物在胃癌、食管胃结合部癌、肝癌等领域的研究也取得了良好效果，进一步拓展了其应用前景。
 
要加速国际化，中国原研药需在FDA、EMA等国际监管机构中获得突破性疗法认定或孤儿药资格，以推动海外市场布局。与此同时，加强国际多中心临床研究，提升数据的全球认可度，是推动中国创新药物走向国际市场的重要策略。要推动中国原研药进一步发展，未来需要持续关注以下关键点：

• 联合治疗策略：免疫治疗的前景在于联合疗法，如与化疗、放疗、靶向治疗的结合。未来，溶瘤病毒、癌症疫苗等新型疗法的联用也值得探索，以进一步增强免疫治疗的疗效。

• 精准医学与生物标志物筛选：通过多组学数据（基因组、转录组、蛋白组）筛选免疫优势人群，优化个体化治疗策略，提高免疫治疗的精准度与疗效。

• 新型双抗及多抗研发：未来，TIGIT等新型免疫检查点抑制剂，以及TGF-β通路的免疫抑制剂，将成为新的研究重点。开发下一代双抗或多抗药物，有望提升疗效，减少副作用。

• 人工智能在药物研发中的应用：AI技术可用于预测药物疗效、优化治疗策略，并在影像识别、生物标志物筛选等方面发挥作用，提升精准医学的效率。

• 免疫治疗在早期干预中的应用：免疫治疗的潜力不仅限于晚期和局晚期治疗，其在早期的新辅助治疗阶段的应用有助于提高治愈率和改善预后。加强相关研究，将进一步拓展免疫治疗的适应症。

• 中国原研药的国际化战略：国内创新药企正通过授权合作模式，将中国原研药推向国际市场。加强与国际药企及研究机构的合作，推动更多中国创新药物进入全球临床试验体系，将是加速国际化进程的关键。

• 提升药物可及性与经济性：降低创新药物的生产成本，提高患者可及性，是未来发展的重要方向。通过药物经济学研究，优化定价策略，使中国原研药具备全球市场竞争力。

总之，未来通过持续创新和国际化布局，中国原研药有望在全球妇科肿瘤治疗领域占据重要地位，为患者提供更多高效、安全的治疗选择。